糖皮質激素在應用生理劑量替代治療時無明顯不良反應，不良反應多發生在應用藥理劑量時，而且與療程、劑量、用藥種類、用法及給藥途徑等有密切關系。常見不良反應有以下幾類。
⑴靜脈迅速給予大劑量可能發生全身性的過敏反應，包括面部、鼻粘膜、眼瞼腫脹，蕁麻疹，氣短，胸悶，喘鳴。
⑵長程用藥可引起以下副作用：醫源性柯興綜合征面容和體態、體重增加、下肢浮腫、紫紋、易出血傾向、創口愈合不良、痤瘡、月經紊亂、肱或股骨頭缺血性壞死、骨質疏松或骨折（包括脊椎壓縮性骨折、長骨病理性骨折）、肌無力、肌萎縮、低血鉀綜合征、胃腸道刺激（惡心、嘔吐）、胰腺炎、消化性潰瘍或腸穿孔，兒童生長受到抑制、青光眼、白內障、良性顱內壓升高綜合征、糖耐量減退和糖尿病加重。
⑶患者可出現精神癥狀：欣快感、激動、不安、譫妄、定向力障礙，也可表現為抑制。精神癥狀尤易發生于患慢性消耗性疾病的人及以往有過精神不正常者。在用量達每日強的松 40mg或更多，用藥數日至二周即可出現。
⑷并發感染為糖皮質激素的主要不良反應。以真菌、結核菌、葡萄球菌、變形桿菌、綠膿桿菌和各種皰疹病毒感染為主。多發生在中程或長程療法時，但亦可在短期用大劑量后出現。
⑸下丘腦-垂體-腎上腺軸受到抑制，為激素治療的重要并發癥，其發生與制劑、劑量、療程等因素有關。每日用強的松 20mg以上，歷時 3周以上，以及出現醫源性柯興綜合征時，應考慮腎上腺功能已受到抑制。
⑹糖皮質激素停藥后綜合征可有以下各種不同的情況。
①下丘腦-垂體-腎上腺功能減退，可表現為乏力、軟弱、食欲減退、惡心、嘔吐、血壓偏低、長程治療后此軸心功能的恢復一般需要 9～12個月，功能恢復的先后依次為：i．下丘腦促腎上腺皮質激素釋放素（CRF）分泌恢復并增多；ii．ACTH分泌恢復并高于正常，此時腎上腺皮質激素的分泌仍偏低；iii．氫皮質素的基礎分泌恢復正常、垂體 ACTH的分泌由原來偏多而恢復正常；iV．下丘腦-垂體-腎上腺皮質軸對應激的反應恢復正常。
②停藥后原來疾病已被控制的癥狀重新出現。為了避免腎上腺皮質功能減退的發生及原來疾病癥狀的復燃，在長程激素治療后應緩慢地逐漸減量，并由原來的一日服用數次，改為每日上午服藥一次，或隔日上午服藥一次。
③糖皮質激素停藥綜合征。有時患者在停藥后出現頭暈、昏厥傾向、腹痛或背痛、低熱、食欲減退、惡心、嘔吐、肌肉或關節疼痛、頭疼、乏力、軟弱，經仔細檢查如能排除腎上腺皮質功能減退和原來疾病的復燃，則可考慮為對糖皮質激素的依賴綜合征。
體重增加，多毛癥，痤瘡，血糖，血壓及眼壓升高，水鈉潴留.可引起低血鉀，興奮，胃腸潰瘍，骨質疏松.停藥應逐漸減量.如發生過敏性休克應立即停藥.
可出現鈉潴留、腎上腺皮質功能減退、胃腸道穿孔或出血、傷口愈合減慢、蛋白質異化作用引起的負氮平衡、顱內壓增高、精神紊亂、內分泌失調、眼內壓增高等。