靜脈穿刺取血的成本較高并具有高侵入性，因此在臨床或研究中研究血液生物標志物仍然具有很大的挑戰性。此外，現有的醫療實踐大多是“被動”的，僅基于有限的生理和臨床信息，且通常很難做到高頻率連續收集，往往只能數月或數年才收集一次。
近日，來自斯坦福大學的研究團隊建立了一種從微量取血并從其中采集多組學數據的平臺（Multi-omics microsampling for the profiling of lifestyle-associated changes in health），成功地從微量血樣（10μL）中采集到了穩定的多組學數據（包括蛋白質組、代謝組、細胞因子和激素數據等）。
這種微量取血方法非常便捷、簡單、并且侵入性較低，受試者可以自己在家采集微量血樣，并通過快遞將其寄送到實驗室進行多組學數據的采集和分析。利用建立的微量取血多組學平臺，論文作者進行了兩個案例研究來展示該平臺在精準營養和精準醫學上的應用。
該工作于2023年1月19日發表在生物工程Top期刊 Nature Biomedical Engineering 上，論文題為：Multi-omics microsampling for the profiling of lifestyle-associated changes in health。
論文第一作者為斯坦福大學申小濤博士，共同第一作者還有 Ryan Kellogg 博士、Daniel J. Panyard 博士，以及 Nasim Bararpour 博士，通訊作者為 Michael Snyder 教授。
微量取血多組學平臺
微量取血多組學平臺工作流程如圖1a所示，作者使用Mitra設備收集10μL血樣，在測試了多種提取條件后，開發了一種高效提取蛋白質、代謝物、脂質和細胞因子的方法。
為了評估該微量取血方法的穩定性，作者首先檢查了微量血樣中蛋白質,代謝物和脂質在多種條件下（溫度、保存時間等）的穩定性，證明從微量血樣中得到的多組學數據在多種不同條件下都能保持穩定。隨后，作者將從微量取血和傳統靜脈取血中的代謝物和脂質進行了比較，證明該微量取血方法可以得到跟傳統靜脈取血相似的結果。
為了展示微量取血多組學平臺在精準醫學上的應用，作者進行了兩個案例研究。第一個是監測不同個體對復雜食物的不同代謝狀況的反應。第二個對個人的24小時連續7天的高頻率采血的"全生理組學"研究。
案例1：不同個體對食物的不同代謝反應表型
不同個體對食物的反應并不相同，通過對血液中的生物分子進行分析，可以監測不同個體對食物的不同反應，可以指導個體的飲食，從而實現精準營養。傳統的取血辦法很難做到短時間內的高頻率取血，因此很難取得在進食之后短時間內的多個時間點的多組學數據，而微量取血多組學平臺讓這種分析監測成為了可能。
研究團隊招募了28個參與者，然后讓參與者飲用奶昔，并采集了飲用前后共五個時間點的微量血液樣本（圖2a）并采集了豐富的多組學數據（圖2b）。作者發現微量血樣的中的不同生物分子在飲用奶昔之后都發生了明顯的變化（圖2c），將變化的生物分子進行聚類分析發現他們可以分成不同的組別（圖2d）。比如，氨基酸在飲用奶昔之后快速增長，并在6個小時之后回復到正常水平（圖2e）。這些數據證明了微量取血多組學數據確實可以反應人體在進食之后的快速的代謝變化。
不同個體對不同營養物質的定量化反應
利用微量取血多組學數據，作者隨后建立了6個metabolic score，來定量監測不同個體對不同營養物質的反應能力（圖3a、b），如圖3c所示，使用這些metabolic score，可以將所有參與者分成不同的組別，不同的組別中的參與者對不同營養物質有不同的反應能力（圖3d）。
案例2：高頻多組學數據結合可穿戴設備數據進行個體健康監測
對個體進行高頻率的多種生理數據監測能夠實現個體健康監測和管理。很多研究已經證明了這種方法的可行性。然而傳統的采血方法很難做到高頻率的生理指標檢測，而微量取血多組學數據使其成為可能。作者招募了一個參與者，然后對其進行了24小時連續7天的全面生理監測，包括：1）每小時的微量取血；2）可穿戴設備采集心率等數據。最后采集到了非常豐富,全面的"全生理組學"數據（圖4b、c、d）。
作者發現微量血樣中的多組學數據可以對個體的飲食和用藥進行監測，比如可以檢測到個體在每天早上飲用的牛奶的成分，以及其中四天中吃的阿司匹林藥品。
生物分子的節律變化
因為高頻率的血樣采集，使對人體的生物分子的晝夜節律變化分析成為了可能。作者使用節律分析對血樣中多組學數據的晝夜節律進行了分析，發現了大量具有晝夜節律的生物分子。
潛在因果關系的發現
如何發現生物分子之間的因果關系一直是難點。而高頻率的微量取血使其成為可能。作者開發了一個名為"laggedcor"的算法，利用延遲錯位的相關性分析，發現可穿戴設備數據和生物分子之間的潛在因果關系。利用這種算法，作者發現了可穿戴設備數據（心率、步頻和glucose）跟生物分子之間有大量的潛在因果關系，組成了一個lagged correlation network（圖6）。
隨后，作者對跟glucose（CGM）聯系的生物分子組成的subnetwork進行了詳細分析（圖7a），這其中，發現了已知的因果關系，比如a-synuclein可以引起glucose的升高，以及gucose可以引起C peptide的升高（圖7b），這些結果證明了laggedcor算法可以用來發現潛在的因果關系。當然，所有新的發現都需要進一步的實驗證明。
總結
該微量取血多組學平臺可以使參與者在家進行方便，無痛的高頻血樣采集，從而獲得豐富的多組學生理學數據,結合可穿戴設備數據,具有很多其他潛在應用。包括：1）生物標志物發現，與傳統的血液采集方法相比，微量采血簡單且無痛，因此任何人都可以在任何地方自行采集高頻率和高質量的微量血液樣本，以進行縱向生物標志物發現。2）個性化健康監測，人們可以在家中自行采集微量血液樣本，然后將樣本送到實驗室進行數據采集和分析。如果檢測到明顯的異常，結果會立即發送給醫生。然后，醫生將驗證結果并通過干預快速做出反應。3）治療藥物監測，患者可以頻繁地遠程采集微量血樣，在已知時間監測血液中與藥物相關的生物標志物，以指導用藥劑量，從而優化藥物治療。當然，該方法在臨床的應用還需要更多的工作來增強其穩定性。