生理性高膽紅素血癥的原因尚不明確。肝細胞內膽紅素的結合率，膽紅素與葡萄糖醛酸的結合率和膽汁分泌率的有限均參于其中。開始喂養的延遲和一些經腸道營養障礙的情況（如腸閉鎖）常導致未結合型高膽紅素血癥，因為新生兒腸道內存在β-葡萄糖醛酸苷酶，能使結合膽紅素轉變為未結合膽紅素，當胃腸道轉換時間延遲時，產生膽紅素的腸肝循環。 高膽紅素血癥可以是生理性的，或由特殊的原發疾病引起的。必須尋找到引起新生兒高膽紅素血癥的特殊原因，如敗血癥，肝外膽管閉鎖，因為這些疾病需要特殊的治療。
