LAM病因不明，許多事實提示本病可能與雌激素有一定關系。初潮之前不發生本病，絕經后也罕見，為數不多的發生絕經后的病例也常有補充雌激素素史。本病妊娠期加重，卵巢切除后后減輕，在表現為肺病變的結節性硬化癥的病例中，女性占明顯優勢，活體組織也證實有雌激素和孕激素受體。但以抗雌激素治療，如切除雙側卵巢、放射治療、黃體酮等治療，收效并不理想，說明淋巴脈管平滑肌瘤病的發病機制除與雌激素有關外，還有其它重要因素參與。
至于肺間質平滑肌增生引起的肺囊腫形成及類似肺氣腫變化原因尚不清楚，有學者認為是由于平滑肌壓迫傳導氣道所致，但有爭議。另認為氣道內平滑肌增生形成“球-瓣”阻塞效應是引起終末氣腔擴張的主要原因。彈力蛋白/α1-抗胰蛋白酶系統的不平衡，導致彈力纖維的變性可能是引起肺囊腫和肺氣腫樣變化的主要原因。