大多數兒童NHL的發病機制不明。患者的免疫淋巴祖細胞無控制地增生,失去進一步分化的能力而在宿主體內逐漸積累而引起NHL。有證據表明NHL是克隆性增生引起的,在NHL患者的惡性腫瘤細胞中可以看到克隆性的染色體核型異常。
在感染HIV的患者中,淋巴細胞異常增生發生率高,特別是在伯基特和大B細胞淋巴瘤中,而且在AIDS患者中NHL可以是首發臨床癥狀。在免疫缺陷患者中,EB病毒在淋巴細胞增殖中起了重要作用,EB病毒引起的B細胞增殖為隨后的惡性腫瘤的形成提供了一個細胞庫。