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晝夜節律紊亂可引發心血管、消化道、神經退行性和腫瘤等多種疾病。腸道微生物與宿主密切互作，其晝夜節律穩態的維持受宿主調控并在宿主營養代謝、發育、免疫和疾病發生等方面發揮重要作用。因此，揭示腸道微生物與宿主的互作機制對于疾病發病機制的解析和疾病治療具有重要意義。目前，針對靈長類動物腸道微生物與宿主在晝夜節律層面的互作機制鮮有報道，這極大的限制了晝夜節律紊亂疾病的治療性研究。相對于節律紊亂的小鼠模型，BMAL1敲除食蟹猴可表現出睡眠紊亂、抑郁和精神分裂等諸多病征，這為腸道微生物與宿主節律性互作機制的解析及抑郁癥和精神分裂癥等疾病的治療提供了全新的動物模型。
2023年2月28日，Cell Reports在線發表了題為“Disturbed rhythmicity of intestinal hydrogen peroxide alters gut microbial oscillations in BMAL1-deficient monkeys”的研究成果，該工作由中國科學院腦科學與智能技術卓越創新中心（神經科學研究所）非人靈長類研究平臺孫強研究團隊與揚州大學獸醫學院/比較醫學研究院楊云鵬課題組共同完成。該研究利用中科院腦科學與智能技術卓越創新中心前期構建得到的BMAL1敲除猴及其克隆子代（Natl Sci Rev. 2019, 6(1):87-100；Natl Sci Rev. 2019, 6(1):101-108）解析了宿主如何通過調控腸道H2O2含量的節律性波動引發腸道微生物和代謝產物節律性變化的機制。
與Bmal1敲除小鼠腸道微生物喪失節律性波動的結果不同，BMAL1敲除猴腸道普雷沃氏菌屬（Prevotella）和擬普雷沃氏菌屬（Alloprevotella）微生物在夜間的富集會使其腸道微生物呈現異常的節律性波動（圖1A-B），這凸顯了利用非人靈長類動物開展腸道微生物與宿主節律性互作機制解析的重要性。進一步分析發現，BMAL1敲除猴腸道和血漿抗壞血酸和γ-氨基丁酸（GABA）的含量在夜間降低并呈現異常節律性波動（圖1C-F），并且二者與普雷沃氏菌屬和擬普雷沃氏菌屬微生物豐度呈負相關（圖1G和1H）。普雷沃氏菌屬微生物P. copri可以代謝抗壞血酸和GABA；擬普雷沃氏菌屬微生物A. rava只代謝GABA（圖1I）。
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圖1 BMAL1敲除猴異常腸道微生物和代謝物的發掘及二者的關聯分析
通過對食蟹猴晝夜節律系統調控其腸道微生物發生節律性改變的機制進行解析，我們發現BMAL1可以直接結合腸道H2O2合成關鍵基因NOX1啟動子區的BMAL1識別基序來激活其表達，使得腸道H2O2的含量發生節律性變化。H2O2外源添加實驗結果顯示，H2O2可降低食蟹猴腸道中普雷沃氏菌屬和擬普雷沃氏菌屬微生物的豐度。因此，BMAL1敲除猴中BMAL1的缺失使得其腸道H2O2含量無節律性波動且在夜間明顯低于野生猴，這使得受H2O2抑制的普雷沃氏菌屬和擬普雷沃氏菌屬微生物在夜間富集進而呈現異常的節律性波動。
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圖2 BMAL1調控腸道H2O2合成進而引發腸道微生物節律性波動的機制
該研究發現生物節律核心調控蛋白 BMAL1在食蟹猴腸道可直接結合H2O2合成基因NOX1啟動子區的BMAL1識別基序來激活其表達，使腸腔中H2O2含量呈現節律性波動，最終引發腸道微生物豐度和代謝物含量的節律性改變（圖2）。上述調控機制在食蟹猴和人中較為保守，由于在小鼠NOX1基因啟動子區未鑒定得到保守的BMAL1識別基序，因此該調控機制在嚙齒類動物中的適用性有待進一步研究。