發病機制尚不明推測可能在基因異常的基礎上，鐵代謝紊亂導致小腸不適當地吸收過多的鐵在小腸黏膜細胞中，二價鐵經氧化成三價鐵后，與β球蛋白結合成運鐵蛋白轉運到全身以鐵蛋白及含鐵血黃素形式沉積于各臟器而致病。環境因素，如攝入過量鐵過量乙醇(酒精)以及肝病，對發病起一定的作用。
1、原發性血色病患者中某些家族親代無此疾病的任何證據只有的為一個或多個親代在中年發病提示該病為典型的常染色體隱性遺傳而另一些家族連續三代受累又提示該病為常染色體顯性遺傳近一步研究發現，病情充分發展的血色病患者垂直傳遞罕見盡管其受累者的子代、同胞存在輕度的鐵代謝紊亂。因此推測重癥患者代表異常基因的純合子攜帶的個體而輕度鐵代謝異常者是雜合子攜帶者。目前已經清楚，產生血色病的基因，位于6號染色體短臂上，緊靠HLA-A點在A和B之間該基因在8%～10%高加索人中呈現雜合子狀態0.3%的個體為純合子。由于血色病基因與HLA位點緊密連鎖因此血色病子代與父母染色體上具有同樣的HLA等位基因即他們有同樣的HLA單體型。該病的單體型包括A3等位基因和B14等位基因(HLA-A3B14)。典型HLA-A3等位基因受累者30%是A3等位基因純合體余70%是A3等位基因雜合體。由于本病與HLA-A3-B14高度相關相對危險度為23.4，因此，可利用HLA單體型來鑒定患者的基因型可在癥狀出現前做出診斷。
2、繼發性血色病發生在一些血液系統疾病，如重型球蛋白生成障礙性貧血(地中海貧血)、骨髓異常增生綜合征(難治性貧血MDS-RA)和再生障礙性貧血從輸血到發生類似于特發性血色病的癥狀如體內累積的鐵達50g左右時，足以產生血色病性心肌病。
3、嗜酸性粒細胞增多可能是部分心內膜心肌的原因在心臟病變出現前常有嗜酸性粒細胞增多這種嗜酸性粒細胞具有空泡和脫顆粒的形態學異常，嗜酸性粒細胞顆粒溶解，氧化代謝增高，并釋放出具有細胞毒性的蛋白，主要是陽離子蛋白可損傷心肌細胞并作用于肌漿膜和線粒體呼吸鏈中的酶成分，心內膜心肌損傷程度取決于嗜酸性粒細胞向心內膜心肌浸潤的嚴重程度和持續時間此外這種脫顆粒中釋放的陽離子蛋白還可影響凝血系統易形成附壁血栓。也可損傷內皮細胞，抑制內皮細胞生長嗜酸性粒細胞浸潤心肌引起心肌炎，炎癥的分布主要局限于內層，可由心肌內微循環的重新排列來解釋因此相繼進入壞死和血栓形成期最終進入愈合和纖維化期。關于嗜酸性粒細胞向心肌內浸潤及引起嗜酸性粒細胞脫顆粒的原因尚不清楚，可能是某些特殊致病因子，如病毒寄生蟲等感染而這些因子與心肌組織具有相同的抗原簇誘發自身免疫反應引起限制型心肌病。
此外部分病因未明患者，表現為心室舒張期松弛障礙和充盈受限，患者的心內膜增厚或纖維化也原因不明也伴有嗜酸性粒細胞增多癥。其中多數患者具有心肌纖維化此即原發性(或特發性)限制性心肌病最近有報道本病有時呈家族性發病可伴有骨骼肌疾病和房室傳導阻滯。
