人類朊蛋白病病因有兩個方面：為外源性朊蛋白感染和內源性朊蛋白基因突變。
外源性朊蛋白感染
可通過角膜、硬腦膜移植，經腸道外給予人生長激素制劑和埋藏未充分消毒的腦電極等侵入人體，而新近的研究結果提示消化道也可能是朊蛋白的感染途徑之一。醫務工作者的身體破損處、結膜和皮膚可以接觸患者的CSF、血液或組織而增加感染的幾率。變異型CJD被認為是牛海綿狀腦病即瘋牛病傳播給人類所致。
內源性朊蛋白基因突變
為家族性CJD患者自身的朊蛋白基因突變導致，使神經細胞逐漸失去功能，導致神經細胞死亡，而引起中樞神經系統發生病變。為常染色體顯性遺傳。
