典型溶血尿毒綜合征病例診斷并不困難，凡有前驅癥狀后出現溶血性貧血、血小板減少和急性腎衰竭三大特征者應考慮本病。癥狀不典型者可行腎組織活檢，如發現顯著的小血管病變和血栓形成有助于診斷。
本病應與與血栓性血小板減少性紫癜（TTP）、急性腎小球腎炎、過敏性紫癜性腎炎、免疫性溶血性貧血、特發性血小板減少、陣發性睡眠性血紅蛋白尿（PNH）以及其他原因引起的急性腎功能不全相鑒別。
HUS伴有發熱及中樞神經系統癥狀者不易與TTP相鑒別，后者中樞神經系統損害較HUS多見且較重，而腎損害較HUS輕。TTP主要鑒于成年女性，而HUS主要見于小兒，特別是嬰幼兒。