阻塞性肺氣腫的病因十分復雜，多為數種因素共同作用的結果。
1.吸煙 吸煙是導致肺氣腫發病最主要的因素。COPD患者中有80%～90%是吸煙者，而吸煙者中約有20%以上的人將發生COPD。煙草的煙霧中含有多種有害成分，如焦油、尼古丁、一氧化碳、氮氧化物、糠醛等。這些有害物質可以直接或間接損傷支氣管黏膜上皮，甚至引起鱗狀上皮化生；抑制或損害支氣管黏膜纖毛的運動；刺激黏液腺增生，黏液過度分泌；抑制肺巨噬細胞的吞噬功能；分泌物稽留易繼發微生物感染；使α1抗胰蛋白酶的活性降低，導致彈性蛋白酶-彈性蛋白酶抑制物的平衡失調……，這就是吸煙-肺氣腫-慢性支氣管炎或吸煙-慢性支氣管炎-肺氣腫發病模式。Kannel追蹤調查34年吸煙的危險性，結果表明吸煙量與慢性咳嗽及FEV1.0、FVC降低呈顯著負相關。Heggins對5201例65歲以上老人的調查也顯示肺功能降低與總吸煙量負相關。
2.環境污染 長期接觸有機或無機粉塵，接觸有害氣體，易發生肺氣腫。
3.感染 反復氣道感染可引起支氣管黏膜充血、水腫，腺體增生，分泌亢進，蛋白酶活性增高等，它將導致肺氣腫發生。
4.遺傳因素 因遺傳缺陷導致α1抗胰蛋白酶的嚴重缺乏，可以引起肺氣腫。這類肺氣腫往往青年期發病，病程較短，病情較重，多見于白色人種。我國少見。