急性間質性腎炎的病因多樣，大致有藥物過敏、感染相關、腎移植急性排異反應、系統性疾病伴發等幾種；此外，特發性急性間質性腎炎病因尚不完全清楚，但已經明確其中部分發病與病毒感染有關。
1、可能引起急性間質性腎炎的藥物達百種以上，抗生素約占致病藥物的一半以上，其中以-內酰胺類抗生素（如青霉素族、頭孢菌素族等）最為常見。
2、因全身性感染所伴發的AIN，稱為感染相關的AIN，一般腎臟無直接感染的證據。可引起感染相關AIN的致病微生物包括細菌（軍團桿菌、傷寒桿菌等）、病毒（漢坦病毒、EB病毒、巨細胞病毒）、支原體（肺炎支原體）、衣原體、立克次體、螺旋體（梅毒螺旋體、鉤端螺旋體）、寄生蟲等。
3、特發性AIN病因不清，其中約1/3的患者并發眼前色素膜炎，又被稱為腎小管間質性腎炎-眼色素膜炎綜合征。
4、多種系統性疾病如系統性紅斑狼瘡、干燥綜合征、各種免疫球蛋白病等均可伴發的AIN，惡性腫瘤可因腫瘤抗原誘發免疫反應而致AIN。部分腎移植急性排異反應也與免疫反應致病有關。
