多數研究報告提示：耐藥的發生與結核桿菌的基因突變有關。總體上是染色體靶基因一個或幾個核苷酸突變（表現增加、缺失、替代），造成核苷酸編碼錯誤致氨基酸錯位排列，影響藥物與靶位酶結合產生耐藥。
當前對各種結核藥物耐藥機制的研究仍處于不斷探索階段，因一個基因突變而產生的耐藥為單基因型耐藥，因多基因型突變而產生的耐藥為多基因耐藥；一般認為對多種藥物發生耐藥均是結核分枝桿菌的不同靶位基因相繼發生突變造成的。至于耐藥基因間的相互關系尚不知曉，由此可見耐藥機制及其復雜，至于藥物耐藥的更多問題有待更深入研究。
