再障發病機制極為復雜，認為與以下幾方面有關。
1.造血干細胞內在增殖缺陷
是再障主要發病機制，依據如下：
(1)再障骨髓中造血干細胞明顯減少：干細胞集落形成能力顯著降低，異常干細胞可抑制正常干細胞功能。Scope等應用抗CD34及抗CD33單克隆抗體對15例不同嚴重程度AA患者及11例正常人骨髓單個核細胞(BMMNC)進行雙色免疫熒光染色，通過熒光活化細胞分選術(FACS)檢測了AA患者及正常人骨髓中造血干/祖細胞數量，發現AA患者CD34細胞較正常人減少68%(p
(2)SAA患者DNA修復能力明顯降低：用抗淋巴細胞球蛋白(ALG)治療后仍不能糾正。
(3)部分經免疫抑制劑治療有效的病例：在長期隨訪過程中演變為克隆性疾病，如陣發性睡眠性血紅蛋白尿癥、骨髓增生異常綜合征、急性非淋巴細胞白血病。Tichelli等認為SAA經ATG/ALG治療后8年，上述晚期克隆性疾病的發生率高達57%。
(4)這些患者體內均有一定數量的補體敏感細胞：體外實驗也證明再障造血干/祖細胞對補體敏感性增強。
(5)應用3種X-連鎖基因(磷酸葡萄糖激酶基因、次黃嘌呤核糖磷酸轉移酶基因、用M27beta；探針檢測的DXS255)：檢測再障發現11.1%～77%的病例為單克隆造血；Josten等用M27beta；探針測36例女性AA患者，僅l例其全血細胞表現為單克隆型。Kamp等聯合應用PGK、Hbeta；RT及M27H3個探針檢測了19例AA，18例可進行克隆性分析，其中13例(72.2%)患者為單克隆型。進一步對其中4例進行了研究，分離純化其髓細胞及淋巴細胞，二者均為單克隆起源，表明累及了早期干細胞。Tsuae等亦聯合應用PGK、MBPRT及M27H3個探針檢測了20例兒童AA患者，18例可進行克隆性分析，其中2例(11.1%)粒細胞及成纖維細胞均為單克隆起源。AA克隆性造血并不意味著克隆性增殖，可能反映造血干細胞池的耗竭，出現嚴重骨髓衰竭。
(6)未經預處理的孿生子之間的骨髓移植(BMT)獲得成功。
2.異常免疫反應損傷造血干細胞
再障患者經免疫抑制治療后其自身造血功能可能得到改善，此為異常免疫反應損傷造血干細胞最直接的證據。異基因BMT治療SAA需用免疫抑制劑作預處理才能植活。大量體外實驗證明，再障患者T淋巴細胞(主要是CD8T細胞亞群)與造血功能衰竭密切相關，在急性再障T淋巴細胞常被激活，可抑制自身及異體祖細胞集落形成。Zoumbos等證明，再障患者T4/T8比例倒置，T8細胞活性增加，這種細胞在體外有抑制造血和釋放抑制因子的作用。Gascon測定15例再障Tac細胞，其中11例增高，Tac抗原表達增高提示患者淋巴細胞亞群處于預激活狀態。Mentzel等分析9例再障患者，發現gamma；delta；-T細胞亞群表達delta；TCSl表型明顯增加。Blustone等認為gamma；delta；-T細胞尤其是delta；TCSl-T細胞增高可能對造血起抑制作用。再障患者血清干擾素(IFN-gamma；)、腫瘤壞死因子(TNF-alpha；)及白細胞介素-2(IL-2)等造血負調控因子水平多增高。
全血細胞減少 患者骨髓細胞中IFN-gamma；基因表達增強，個別再障患者體內可檢測到抑制自身造血祖細胞生長的抗體，干細胞抑制因子(SCI)RNA轉錄水平顯著增高。Plantanias等發現，對免疫治療有效的再障患者，體內IFN-gamma；明顯減少，體外以抗體中和內源性IFN-gamma；或IFN-alpha；后可使患者骨髓CFU-GM產率成倍恢復。登革熱病毒感染后釋放IFN-gamma；，引起淋巴毒反應，使干細胞受損而出現再障。
Shinjinakai等用PCR檢測23例再障單個核細胞中細胞抑制因子的基因表達，發現IFN-gamma；mRNA在再障患者中有明顯表達，且與輸血無關。轉化生長因子(TGF-beta；)是生理性造血負調節的核心因子，對造血前體細胞起可逆性的抑制作用，其特點是選擇性地抑制依賴IL-3、GM-CSF、IL-6和IL-9等造血因子的造血前體細胞的增殖和分化。近年來認識到許多白細胞介素參與造血過程，有的起CSF輔助因子的作用，有的則本身有集落刺激因子活性。Nakao等檢測17例再障，發現10例IL-1顯著減少，其中9例為SAA。部分再障患者IL-2顯著增加，部分患者IL-3(SCF)明顯減少。近來國外有用IL-1和IL-3以及用抗IL-2受體的單抗治療再障的報道。自然殺傷細胞(NK)可以抑制較成熟的造血祖細胞集落生長，人體NK細胞還具有產生IL-2/IFN-gamma；、IL-1及CSF等多種淋巴因子的能力。Yashhiro等檢測12例再障外周血NK細胞活性減低。上述結果說明再障發病與免疫機制有一定關系，但免疫抑制劑不能完全治愈再障這一事實，說明再障并非經典的自身免疫性疾病，異常免疫反應只是再障發病因素之一。
3.造血微環境支持功能缺陷
造血微環境包括基質細胞及其分泌的細胞因子，起支持造血細胞增殖及促進各種細胞生長發育的作用。尚無充分證據表明再障患者骨髓基質缺陷，但發現再障骨髓成纖維細胞集落形成單位(CFU-F)和基質細胞產生的集落刺激活性(CSA)降低。
中國醫學科學院血液學研究所觀察到再障骨髓基質細胞萎縮、脂肪化、CFU-F減少，急性再障較慢性再障損傷更嚴重。多數體外試驗表明，再障骨髓基質細胞生成造血生長因子(HGF)并無異常，AA患者血及尿中紅細胞生成素(EPO)，粒-巨噬細胞系集落刺激因子(GM-CSF)，粒細胞系集落刺激因子(G-CSF)及巨噬細胞系集落刺激因子(M-CSF)水平增高；但AA患者IL-1生成減少。有研究證實AA患者造血干/祖細胞，尤其是BFU-E對EPO、EPO+IL-3及EPO+SCF反應性明顯低于正常對照，甚至缺乏反應性。Wodnar-Filipowicz等檢測了32例SAA患者血清可溶性干細胞因子(SCF)水平，發現SAA患者血清SCF水平低于正常對照者，但二者差異無顯著性，血清SCF、水平高者預后更好。如果AA是由于HGF缺乏所致，那么理論上HGF就可以治愈AA。事實上，大量臨床治療結果表明，HGF(包括SCF)只能一過性升高患者外周血細胞水平，并不能改變疾病的自然病程，部分患者對HGF治療根本無效。雖然造血微環境不是引起AA的始因，但可加重病情。
4.遺傳傾向
再障常有HLA-DR2型抗原連鎖傾向，兒童再障HLA-DPW3型抗原顯著增高，患者家屬中常有造血祖細胞增殖能力明顯降低，并可見家族性再障。再障患者對氯霉素易感性受遺傳控制，對其他毒物或病毒易感性也可能與遺傳因素有關。上述現象說明，少部分再障存在脆弱骨髓造血功能遺傳傾向。