1.吸煙
目前認為吸煙是肺癌的最重要的高危因素，煙草中有超過3000種化學物質，其中多鏈芳香烴類化合物（如：苯并芘）和亞硝胺均有很強的致癌活性。多鏈芳香烴類化合物和亞硝胺可通過多種機制導致支氣管上皮細胞DNA損傷，使得癌基因（如Ras基因）激活和抑癌基因（如p53，FHIT基因等）失活，進而引起細胞的轉化，最終癌變。
2.職業和環境接觸
肺癌是職業癌中最重要的一種。估約10%的肺癌患者有環境和職業接觸史。現已證明以下9種職業環境致癌物增加肺癌的發生率：鋁制品的副產品、砷、石棉、bis-chloromethylether、鉻化合物、焦炭爐、芥子氣、含鎳的雜質、氯乙烯。長期接觸鈹、鎘、硅、福爾馬林等物質也會增加肺癌的發病率，空氣污染，特別是工業廢氣均能引發肺癌。
3.電離輻射
肺臟是對放射線較為敏感的器官。日本原子彈爆炸幸存者中患肺癌者顯著增加。
4.既往肺部慢性感染
如肺結核、支氣管擴張癥等患者，支氣管上皮在慢性感染過程中可能化生為鱗狀上皮致使癌變，但較為少見。
5.遺傳等因素
家族聚集、遺傳易感性以及免疫功能降低，代謝、內分泌功能失調等也可能在
肺癌的發生中起重要作用。許多研究證明，遺傳因素可能在對環境致癌物易感的人群和/或個體中起重要作用。
6.大氣污染
發達國家肺癌的發病率高，主要原因是由于工業和交通發達地區，石油，煤和內燃機等燃燒后和瀝青公路塵埃產生的含有苯并芘致癌烴等有害物質污染大氣有關。大氣污染與吸煙對肺癌的發病率可能互相促進，起協同作用。
