病因及發病機制尚不完全明確。約10%~30%患者與位于17號染色體tau基因突變有關。tau蛋白是重要的微管相關蛋白，促進微管組裝，參與維持細胞的形態、物質運輸、細胞分裂等重要生物學過程。tau基因突變可導致tau蛋白與微管的結合力降低，使微管崩解，引起神經元損害。同時，異常沉積的tau蛋白產生神經元毒性，導致細胞退變。另外，一些家族性額顳葉變性可能與progranulin（PGRN）基因突變有關。Progranulin是一種生長因子，基因突變可能導致生長因子減少，妨礙了神經的生長和修復。最近發現TAR-DNA結合蛋白43（TDP-43，一種調節轉錄的核蛋白）異常磷酸化與額顳葉變性伴運動神經元病密切相關。還有一些罕見的基因或基因位點突變被報道。