1、較常見的有腹瀉、惡心、嘔吐、腹脹、便秘、口苦、口干、血清氨基轉移酶輕度升高等，偶見嚴重肝炎、肝壞死、肝脂肪性變等。對肝硬化患者，可能誘發肝性腦病。突然停藥，可能引起慢性消化性潰瘍穿孔，估計為停用后回跳的高酸度所致。另有報道西咪替丁可致急性胰腺炎。
2、血液系統：西咪替丁對骨髓有一定的抑制作用，可出現中性粒細胞減少、全血細胞減少；也有報道出現血小板減少、粒細胞缺乏；僅有個案報道可出現自身免疫性溶血性貧血、再生障礙性貧血、嗜酸粒細胞增多。西咪替丁血液系統的不良反應多見于并發癥嚴重之患者，或接受抗代謝的烴基類藥物或其他導致粒細胞減少的治療等。
3、神經/精神系統
（1）頭暈、頭痛、疲乏、嗜睡等較常見，少數患者可出現可逆性的意識混亂、定向力障礙、不安、感覺遲鈍、語言含糊不清、局部抽搐或癲癇樣發作、譫妄、抑郁、幻覺、錐體外系反應以及運動性多神經病等。出現神經毒性癥狀后，一般只需適當減少用藥劑量即可消失，也可用擬膽堿藥毒扁豆堿治療。
（2）在治療酗酒的胃腸道并發癥時，可出現震顫性譫妄，酷似戒酒綜合征，應注意區分。
（3）西咪替丁的神經精神系統不良反應主要發生在重癥患者，老年患者、幼兒、肝腎功能不全者、有精神病史者、有腦部疾病者以及大劑量用藥時也易發生。另外，假性甲狀腺功能低下者可能對西咪替丁的神經毒作用更敏感。
4、內分泌/代謝系統：西咪替丁具有輕度抗雄性激素作用，可出現脂質代謝異常、高催乳素血血癥、血漿睪睪酮水平下降和促性腺素水平增加、男性乳房發育和乳房脹痛以及女性溢乳等。
5、心血管系統：可出現心動過緩、面部潮紅等。靜脈注射時偶見血壓驟降、房性早搏、心跳呼吸驟停等。
6、泌尿/生殖系統：
（1）西咪替丁可引起一過性血清肌酐水平上升和肌酐清除率下降，其機制為西咪替丁與肌酐競爭腎小管分泌。也有報道可出現急性腎功能損害，停藥后腎功能可恢復正常。
（2）間質性腎炎：停藥后可消失。
（3）性功能障礙：用藥劑量較大（每天在1.6g以上）時可引起陽痿、性欲減退、精子計數減少等，但停藥后可恢復正常。
（4）接受腎臟異基因轉移的患者進行西咪替丁治療可導致急性轉移體壞死。
7、眼：可出現視神經病變。推測系西咪替丁具有鋅螯合作用，使體內鋅含量不足，從而引起視神經病變。另有出現眼肌麻痹的報道。
8、皮膚：西咪替丁可抑制皮脂分泌，誘發剝脫性皮炎、皮膚干燥、皮脂缺乏性皮炎、脫發等；也可發生過敏反應（如皮疹、巨型蕁麻疹）、史-約綜合征及中毒性表皮壞死溶解等。
9、肌肉骨骼：長期用藥后可出現肌痙攣或肌痛。
10、致癌性：西咪替丁對鼠的長期毒性研究發現，良性Leydig細胞瘤的發生率較對照組高，但臨床上未見此不良反應。
11、其他
（1）西咪替丁可降低胃內酸度，引起胃內微生物的滋生，在反胃的情況下可出現感染，應引起重視。
（2）罕見發熱、嗅覺減退等。