由于本品的親脂性和結合細胞色素P450酶系統的能力，使其與許多藥物發生相互作用：
四環素：本品干擾四環素片劑的吸收，但不干擾四環素糖漿的吸收。
氯霉素：聯用有誘發缺鐵性貧血的可能。
林可霉素：合用可使林可霉素吸收增加而血濃度升高19%。
環丙沙星：合用能加速潰瘍病的愈合。
酮康唑：干擾酮康唑在胃腸道的吸收。
苯二氮卓類：本品可干擾肝中藥物解毒，使安定、硝基安定、氟硝安定、氯氮卓（利眠寧）等藥物的血漿清除率明顯降低，血濃度升高1.2～2倍。加重鎮靜及其他中樞神經抑制癥狀，并可發展為呼吸抑制及循環衰竭。但不經肝
臟代謝的氯羥安定或羥基安定則不受影響。
氯甲噻唑：可降低其清除率，使鎮靜催眠時間延長和作用增強。甚至引起呼吸抑制。不宜合用。
阿米替林：能導致阿米替林血濃度升高。
胺碘酮：可引起胺碘酮血清濃度升高。
普魯卡因胺：可使普魯卡因胺半衰期延長，腎清除率降低，活性代謝產物N-乙酰普魯卡因的腎清除率明顯降低。在老年人及腎功能不良者尤為顯著。
普萘洛爾（心得安）：可使普萘洛爾清除率顯著降低，血濃度升高2-3倍。
利多卡因：可使利多卡因血濃度、半衰期顯著增加，全身清除率明顯降低。
托卡胺：本品使托卡胺的峰濃度、尿中原藥回收量明顯降低，但半衰期及腎清除率不變。
維拉帕米（異搏定）：相互作用尚不明確。
硝苯地平（心痛定）：可使硝苯地平的最大血濃度增加30%。
尼索地平：合用時應酌減尼索地平劑量。
地爾硫卓：合用時建議地爾硫卓的劑量降低30～50%。
可樂定、米諾地爾、胍乙啶：西咪替丁拮抗本類藥物的降壓作用，聯用可使降壓作用降低或無效。
卡托普利：合用有可能引起精神癥狀。
甲氧氯普胺（滅吐靈）：合用時能減少西米替丁在胃內停留時間，影響其吸收，使西米替丁生物利用度有82%降至63%，療效降低。
甘珀酸鈉、丙谷胺：合用可增強療效，加速潰瘍的愈合。
氫氧化鋁、氫氧化鎂：含鋁、鎂抗酸藥減少cim的吸收，降低生物利用度。
硫糖鋁：合用可使硫糖鋁療效降低。
華法林：合用可使華法林血濃度升高，凝血酶原時間延長20%～200%。從而增強抗凝效應。但副作用隨之增強入易發生軟組織和泌尿道出血等癥狀，—般不宜合用。如必須合用時，華法林劑量應酌減，并嚴密監測其各項凝血參數，以防出血。
新抗凝：合用使抗凝血作用增強。
苯海拉明、異丙嗪：與西米替丁聯用，由于H1及H2受體均被阻斷，使運動后的血管擴張作用受到抑制，可加重心絞痛及間歇性跛行的癥狀。
嗎啡：西米替丁使嗎啡的清除率明顯降低，血藥濃度升高，可引起潛在的致命性不良反應，表現為呼吸驟停、伴癲癇大發作、神志錯亂及全身抽搐等癥狀，用納絡酮可對抗此不良反應。
阿司匹林：合用時使該藥的溶解度增大，分解減少，吸收增多，血藥濃度明顯升高，作用增強，合用時宜監測血濃度并減少用量。
地高辛：可使血清地高辛濃度或升高或降低，合用時應慎重、宜監測血清濃度。
阿托品：合用對抑制胃酸分泌有協同作用，但兩者有相似的神經毒作用，故一般不宜并用。
咖啡因：可減低清除率．致使血漿咖啡因濃度增高70%。這對患有失眠和焦慮的患者可增加興奮作用。
枸櫞酸鐵銨：西米替丁減低胃酸分泌，降低鐵劑的吸收，影響療效，不宜并用。
類固醇或阿糖腺苷：西米替丁與類固醇或Ara-A聯用治療乙型肝炎患者，發現對血清乙型肝炎e抗原陽性陰轉有一定價值。
氯喹：西米替丁抑制氯喹在肝中的代謝，從而減慢排泄。
苯妥英鈉：應用西米替丁的一般劑量，使4例癲癇病人的苯妥英鈉平均血漿濃度增加13%～33%．血漿濃度原已達治療范圍的高限者合用當慎用。
茶堿：合用使茶堿清除率降低．代謝明顯受阻，t1/2延長，血漿濃度升高2～3倍，易引起 毒性反應，如心悸，全身痙攣，甚至死亡。兩藥不應合用，如必要時茶堿劑量應減少。
與氟尿嘧啶伍用時，有可能降低藥效并增加其毒性。