PNAS新文章：解析癌癥、代謝與凋亡

　　ATP是細胞的主要能量貨幣(energy currency)。或許有人認為不僅肌肉收縮需要高水平的ATP，失控性的分裂癌細胞對于ATP也會有很高的需求。然而，由于某些原因癌細胞卻重編程它們的代謝發動機生成了較少的ATP。這一稱作Warburg效應的現象獨特地存在于癌細胞中，人們認為其背后的機制是通過將生物化學發動機從生產能量反應轉換至合成代謝反應，主要支持細胞生長和增殖，從而使得癌細胞獲益。

　　在癌細胞中，像Myc 蛋白等因子會觸發“不停止”(non-stop)的增殖程序。幸運的是，這些癌蛋白并非是極好的程序員。

　　來自芬蘭赫爾辛基大學的科學家們在新研究中調查了Myc重建細胞中的代謝通路的機制，發現了該信號通路中一個意外的分支——其以細胞死亡(凋亡)作為最后的結局。這一研究發表在4月15日的《美國科學院院刊》(PNAS)上。

　　研究人員發現，Myc激活了細胞代謝中癌癥樣的變化，導致細胞內ATP濃度急劇下降。ATP水平下降激活了一個稱作AMP激酶(AMPK)的生物能量感應器蛋白，其啟動一連串生物化學事件，將腫瘤抑制蛋白p53移動到線粒體表面。研究結果表明，在線粒體中，p53激活了促凋亡蛋白。

　　該研究的領導者、赫爾辛基大學科學家、芬蘭研究院研究人員Juha Klefstr?m博士說：“Myc癌蛋白不僅促進了腫瘤細胞增殖，也使得癌細胞易受自殺(凋亡)程序影響。癌基因的這種凋亡脆弱性有望成為未來靶向性癌癥治療的一個極好的靶點。但首先，我們需要了解引起這種脆弱性的細胞信號通路。了解Myc、能量代謝和凋亡之間的關聯，將有助于我們了解癌細胞凋亡的生物化學。從治療角度來看，這一研究發現也是非常有趣的，因為許多的藥物樣分子都能夠用于開啟和關閉癌細胞中控制AMPK的信號通路。

　　在劇烈運動時，健康細胞可能會遇到ATP和能量短缺，因此單是這種情況不足以殺死細胞。那Myc癌蛋白是如何能夠轉變細胞使其死于ATP缺失的呢?

　　研究的第一作者、研究生Anni Nieminen說：“在健康細胞中，ATP水平減弱發送出激活AMPK的信號，告訴細胞通過停止細胞增殖來保存能量。在再度進入到能量消耗性增殖之前，這些靜止細胞可以重新儲備ATP。而具有活性Myc的細胞不能停止細胞周期發動機，我們認為低ATP含量的細胞無法停止增殖，導致了AMPK和p53的持續性激活。P53水平逐漸增高激活線粒體表面上的促凋亡蛋白Bak，使得細胞易于死亡。Myc轉換細胞不能休息和恢復，或許能夠解釋Myc使細胞易于凋亡的原因。

　　那么如何利用藥物來靶向這些癌細胞特異性的代謝通路和反應呢?

　　Juha Klefstr?m說：“例如，近期的流行病學研究表明，一種糖尿病藥物二甲雙胍，其作為一種AMPK激活子，有可能降低癌癥風險。人們常認為，一種藥物誘導AMPK激活，導致了癌細胞餓死。我們的研究表明，AMPK可以直接與細胞死亡機器對話，從而為探討AMPK信號通路用于治療癌癥提供了新的可能。”