Science重要成果：破壞癌細胞的詭計

　　為了避免遭受我們的免疫系統破壞，癌細胞會耍一些詭計。當它們分裂形成腫瘤之時，它們飛行在吞噬死亡細胞和危險入侵物的重要免疫細胞——巨噬細胞的雷達之下。如今，許多的抗體藥物都是在某種程度上通過標記腫瘤細胞，促使巨噬細胞破壞這些細胞，來治療癌癥患者。盡管這些藥物延長了患者生命，但它們并不總能夠很好地發揮作用，部分原因在于癌細胞通過向免疫細胞發送一種“別吃我”信號，進行了抵抗。現在，研究人員生成了一種可以關閉這一信號的小蛋白，證實在小鼠體內它可以顯著提高抗體藥物縮小腫瘤的效力。

　　斯坦福大學的干細胞生物學家Irving Weissman，一直致力于研究負責傳播這種“別吃我”信號的蛋白。一種稱作為CD47的蛋白，保護了白血病細胞和其他的細胞免受巨噬細胞的攻擊。去年，Weissman研究小組報告稱，開發了一種抗體可以阻斷癌細胞的CD47，刺激巨噬細胞破壞小鼠體內的腫瘤。獲得來自加州再生醫學研究所2000萬美元的資金資助，這一抗CD47抗體將很快進行人類安全測試。

　　雖然這種抗體療法非常有前景，但也存在缺陷：例如，它們的尺寸相對較大，使得它們不容易穿透腫瘤，并且它們還具有毒副作用。因此，Weissman 研究小組與斯坦福大學結構生物學家Christopher Garcia合作，測試了一種不同的阻斷CD47的方法。研究人員將這項新研究在線描述在5月30日的《科學》(Science)雜志上。

　　合作者們一開始研究了一種叫做SIRPα的蛋白，SIRPα伸出巨噬細胞表面與CD47結合，接收腫瘤細胞的“別吃我”信號。他們的想法是，設計一種自由漂浮的合成SIRPα來阻斷CD47，從而使得巨噬細胞真正的SIRPα無法結合到癌細胞上。Garcia實驗室合成了許多版本的SIRPα蛋白，確定了它們的結構，發現兩種形式的SIRPα蛋白能夠更緊密地結合CD47，相比于天然SIRPα受體結合力高5萬倍。

　　將這些合成SIRPα添加到癌細胞和巨噬細胞培養皿中，研究人員發現它們并沒有起太大的作用，巨噬細胞仍舊忽視癌細胞。研究人員意識到，腫瘤特異性的抗體藥物是首先引起巨噬細胞對癌細胞注意的必要條件。當他們投入一種腫瘤特異性的抗體藥物時，組合療法對細胞培養物以及移植癌細胞的小鼠發揮了強大的作用。例如，只給予利妥昔單抗(rituximab)或SIRPα蛋白，小鼠體內的淋巴瘤只是生長更為緩慢，而用兩種藥物聯合治療的大多數小鼠腫瘤在7個月內幾乎消失。研究人員證實將SIRPα添加到乳腺癌藥物赫賽汀(曲妥珠單抗，Herceptin)中也可以更快速地縮小乳腺癌小鼠體內的腫瘤。 “SIRPα削弱了癌細胞保護自身免受破壞的能力，”Garcia解釋說。

　　由于合成SIRPα蛋白相對無毒，Garcia和Weissman希望他們能夠獲得資金，將它們快速開發為一種實驗性藥物。“我想看到盡快開展人體測試，”Garcia說。

　　約翰霍普金斯大學癌癥免疫學家Drew Pardoll認為：“用小蛋白代替大抗體阻斷CD47的想法非常的好。就我所知，之前沒有人采用過這種方法。”不過，他謹慎地指出，與通過解除免疫系統制動器來發揮作用的其他新療法一樣，有可能會存在副作用。“這些負調控信號通路并非無緣無故地存在，它們對于正常細胞起重要的作用。例如CD47‘別吃我’信號還可以保護紅細胞免受免疫系統破壞。”

　　阿姆斯特丹大學細胞生物學家Timo van den Berg認為：“盡管數據相當由說服力且令人興奮，由于CD47表達于機體的大多數細胞中，這些細胞將會吸收SIRPα蛋白，使得很難有足量的SIRPα 蛋白作用于腫瘤細胞。”他自己的研究小組正在研究一種抗體，以阻斷出現在巨噬細胞上的SIRPα受體，利用這種方法來阻止免疫細胞接收癌細胞的迷惑信號。 Garcia回應說，盡管他認為他們的方法將在患者體內很好地起作用，“當然從其他的方向來進行阻斷也是可行的策略，值得一試。”