Nature報道胰高血糖素受體結構研究取得突破性進展

　　7月18日(北京時間)國際權威學術期刊《自然》在線發表了由美國 Scripps研究所和國家新藥篩選中心/中國科學院上海藥物研究所等單位的科研人員合作解析的人胰高血糖素受體(Glucagon receptor)七次跨膜區域的三維結構，從而改變了長期以來在B型G蛋白偶聯受體(G-protein coupled receptor, GPCR)結構研究方面所遭遇的困境。

　　胰高血糖素(Glucagon)是由胰島α細胞分泌的一種激素，于1953年被分離沉淀而取得結晶。人類胰高血糖素是以N-末端組氨酸為起點，C-末端蘇氨酸為終點的29個氨基酸組成的一條單鏈肽，分子量為3485。胰高血糖素通過與肝腎等靶細胞表面的B型G蛋白偶聯受體進行特異性結合，激活下游信號轉導通路，發揮生理效應。與胰島素的作用相反，胰高血糖素是一種促進分解代謝的激素，具有很強的促進糖原分解和糖異生作用，使血糖明顯升高。影響胰高血糖素分泌的因素很多，血糖濃度是重要的因素。血糖降低時，胰高血糖素胰分泌增加;血糖升高時，則胰高血糖素分泌減少。胰島素可通過降低血糖間接刺激胰高血糖素的分泌，它們二者是一對作用相反的激素，與血糖水平構成負反饋調節環路，其受體是公認的抗2型糖尿病藥物作用靶點。

　　G蛋白偶聯受體與多種疾病相關，許多現代藥物都是以這類受體為靶點的。G蛋白偶聯受體分為A、B、C、D、E和F六種類型，但迄今已獲解析的三維結構均屬于A型，B型受體的分子面目一直未被揭開。

　　來自中國、美國、荷蘭及丹麥等國的科學家緊密合作，選擇小分子配體穩定受體結構并促進晶體生長，首次獲得了分辨率為3.4埃的人胰高血糖素受體七次跨膜區域的蛋白晶體，通過對晶體結構和128個突變受體親和力分析，構建了該受體與胰高血糖素進行分子識別的結構模型。研究表明，胰高血糖素受體與A型G蛋白偶聯受體相比，其與配體的結合“口袋”更大，第一跨膜螺旋向細胞膜外延伸出3個α 螺旋，形成“莖”樣結構，用以“捕捉”胰高血糖素，使其氨基端插入跨膜區而與受體結合。

　　領銜這項研究的Raymond Stevens教授和王明偉研究員均為國家“千人計劃”專家，分別得到美國國立衛生研究院和“重大新藥創制”國家科技重大專項等的經費資助。同期《自然》還發表了由英國科學家解析另一個的B型G蛋白偶聯受體—人促腎上腺皮質激素釋放因子受體1(Corticotropin-releasing factor receptor 1)的立體結構，并刊載新聞評述，認為這兩個受體七次跨膜區域結構的成功解析是G蛋白偶聯受體研究領域的一個重大突破。

最先解析的兩個B型G蛋白偶聯受體晶體結構

人胰高血糖素受體7次跨膜區域結構及其與A型G蛋白偶聯受體的比較