潘多加教授《Cell》破解抑癌基因之謎

　　來自約翰霍普金斯大學，霍德華休斯醫學院的研究人員發表了題為“Spatial Organization of Hippo Signaling at the Plasma Membrane Mediated by the Tumor Suppressor Merlin/NF2”的文章，針對一直備受關注的抑癌基因Merlin/NF2的作用，揭示了Merlin與Hippo信號途徑之間的重要關聯，從而解析了Merlin的一個重要的分子功能。相關成果公布在9月5日Cell雜志在線版上。

　　文章的通訊作者是約翰霍普金大學分子生物學教授，長江學者潘多加博士，潘教授曾就任美國德州大學西南醫學中心(UT Southwestern Medical Center)終身教授，主要研究細胞生長與分裂的基因調控，之后放棄德州大學終身教授的榮譽，前往約翰霍普金斯大學任教。

　　早前的生物模型研究發現，腫瘤抑制基因NF2編碼一個含有FERM區域的蛋白Merlin，Merlin蛋白具有在細胞外胞漿附近抑制絲裂信號的功能，是許多細胞和組織類型中復制過程的一個重要調節因子。

　　然而雖然Merlin/NF2的抑癌作用早在二十年前就已經被確定，但是關于其精確的分子作用機制，科學家們仍然知之甚少。近期的果蠅研究表明，Merlin與Hippo途徑之間存在潛在關聯，就此在這篇文章中，研究人員展開了深入探討，破解了Merlin/NF2參與的質膜信號空間調控的新機制。

　　Hippo信號轉導通路是幾年前發現的一個信號轉導通路。研究發現Hippo信號通路是參與調控器官大小發育的關鍵信號通路，這一觀點首先在果蠅中被發現，后來的研究發現在哺乳動物的發育過程中Hippo有相同的功能。近年來越來越多的證據表明，這條信號通路還調控干細胞自我更新及組織再生，特別是與癌癥的發生密切相關。因而這一通路的研究不但是發育生物學的重要課題，而且對人類疾病的治療具有指導意義。

　　最新研究中，研究人員在果蠅和哺乳動物中均發現Merlin能促進下游Hippo信號途徑，并且這一過程不需要激活Hpo/Mst的內在激酶活性，這與之前研究顯示的Merlin通過Hpo/Mst作用的通常線性模型并不相同。

　　而且Merlin能直接結合和召集效應激酶Wts/Lats，聚集到細胞膜上，從而通過Hpo-Sav激酶復合物促進Wts磷酸化。進一步研究還顯示，如果肌動蛋白細胞骨架遭到破壞，也會促進Merlin-Wts 相互作用，這就表明Merlin參與了Hippo信號的調控。

　　這些研究結果揭示出了Merlin的一個重要的分子功能，并指出質膜是Hippo信號傳導過程中的一個關鍵亞細胞元件。

　　Merlin的作用與一種已知罕見遺傳病：2型神經纖維瘤(neurofibromatosis type 2 ，NF2)密切有關，NF2是一種罕見的以脊骨和大腦多發腫瘤為特征的遺傳病。1993年，麻省綜合醫院以及其它機構研究人員發現了NF2基因。當時就發現NF2顯然是一個腫瘤抑制基因，但其確切功能還不清楚。NF2基因編碼的蛋白被命名為merlin，存在于細胞膜與支持細胞的細絲網絡——細胞骨架之間的界面。