PNAS驚人發現：抗癌藥物竟會誘發腫瘤

　　麻省大學分子生物學家Michele Markstein和哈佛醫學院Norbert Perrimon領導研究團隊，在特殊的動物模型中對目前使用的化療藥物進行了系統性的測試。他們發現，一些化療藥物具有嚴重的副作用，會誘導干細胞高度增殖，從而導致腫瘤復發。文章于三月十日發表在美國國家科學院院刊PNAS雜志上。

　　Markstein說， “我們發現一些阻止腫瘤快速生長的化療藥物，對同一個動物體內的其它干細胞具有相反的效果，導致它們過快分裂。這非常令人驚訝，同樣的藥物竟然會對動物體內的不同細胞產生完全相反的作用：在一個細胞群體中抑制腫瘤生長，同時又在另一個細胞群體中促進生長。我們的研究不僅具有重要的臨床意義，還為人們展示了進行藥物評估的新工具——果蠅的腸道干細胞。”

　　她補充道，“果蠅腸道的干細胞與人類腸道的干細胞非常相像，而且果蠅易于操作比小鼠還方便。”

　　Markstein進一步解釋說，“當涉及到干細胞時，進行動物實驗很重要，因為干細胞微環境的其它細胞對它們的影響很大。而我們觀察到的藥物副作用，正是因為化療藥物破壞了干細胞微環境中的其它細胞。作為對這些破壞的應答，干細胞開始高度活躍的增殖。”

　　研究人員在成年果蠅中展開了大規模的抗癌藥物篩選，他們認為這一方法也可用于其他化合物。作者們強調，基于體外細胞的傳統方法可以鑒定直接作用于干細胞的藥物，但卻無法反映藥物對干細胞微環境的影響。然而對于干細胞來說微環境是至關重要的，為干細胞提供著分裂、分化和死亡的線索。

　　果蠅腸道是“現成的干細胞微環境”，Markstein指出。她和同事將一個人類致癌基因插入果蠅基因組，并在果蠅的腸道干細胞啟動該基因，使果蠅腸道形成了快速生長的腫瘤。

　　為了充分利用果蠅的現成微環境，研究人員還開發了確定腸道內腫瘤大小的新技術。之前的標準操作是用綠色熒光蛋白進行標記，然后將果蠅解剖以觀察腫瘤。在這項研究中，研究人員改用了螢火蟲的螢光素酶，這使他們可以通過壓碎一群果蠅來檢測腫瘤大小，不再需要一個個的進行解剖。

　　他們從美國國家癌癥研究所獲得了目前臨床上使用的88種化療藥物，并在果蠅中進行了檢測。之后，研究人員又在一個大型小分子文庫中篩選了新的抗癌藥物。他們鑒定了一些可以抑制腫瘤又不引起副作用的化合物，其中三種來自于中藥提取物。

　　Markstein介紹到，“我們將多種FDA批準的抗癌藥物喂給果蠅，發現其中14種藥物能夠抑制果蠅腸道的腫瘤生長。這說明果蠅的確可以作為癌癥研究的臨床模型。另外，我們還發現這些抑制腫瘤的藥物中，有半數會對非腫瘤干細胞產生相反的影響，導致它們過度增殖。這些細胞擁有正確的遺傳背景，但卻可能發展成為癌細胞。”

　　這樣的結果看起來令人震驚，但其實已經有其它研究組在小鼠中發現過類似的藥物副作用，Markstein指出`。在小鼠模型中，阿霉素(doxorubicin)會通過觸發TNF-alpha通路誘導細胞過度生長。只不過，包括阿霉素在內的一些化療藥物在果蠅中觸發的是JAK-STAT通路，這一通路在果蠅和人類中是進化保守的。研究人員指出，上述通路都會引發炎癥反應，而炎癥與癌癥常常緊密相連。

　　作者總結道，在動物體內進行藥物篩選是值得的，另外也很有必要檢測藥物對多種細胞類型的影響。Markstein強調，與化療藥物對干細胞本身的影響相比，它們對干細胞微環境的影響也同樣重要。