南開大學CancerResearch發表癌癥研究新發現

　　報道 來自南開大學藥學院、天津醫科大學腫瘤醫院等機構的研究人員證實，在乳腺癌中人類RHBDF1抑制了氧氣非依賴性的HIF-1α降解。這一研究發現發表在近日的《癌癥研究》(Cancer Research)雜志上。

　　南開大學藥學院特聘教授、973計劃首席科學家李魯遠(Lu-Yuan Li)是這篇論文的通訊作者。李教授的主要科學貢獻是發現了內皮細胞生長抑制因子TNFSF15及相關功能研究。已在生物化學、腫瘤生物學、血管生物學、免疫學等領域主要科學雜志上發表論文30余篇，專利多項。

　　腫瘤的發生、發展與細胞的過度增殖和凋亡的減少有關，腫瘤細胞無限制的增殖是其主要的特征，而細胞增殖需要大量耗氧，研究證實缺氧是實質性腫瘤物理微環境的基本特征之一。越來越多的證據表明缺氧是決定惡性腫瘤預后的重要因素，腫瘤的缺氧不僅是發生惡性轉化的始動因素，還可以誘導腫瘤細胞對放療及化療的耐受性，更重要的是缺氧促進了腫瘤細胞的生長、浸潤和轉移等惡性生物學行為的發生。缺氧導致的一系列基因和蛋白的表達正是這些現象發生的根本原因。

　　缺氧誘導因子1(HIF-1)是介導哺乳動物和人類細胞低氧反應的核轉錄因子，其可以上調細胞存活、生長、分化以及凋亡等基因的表達，尤其是在缺氧狀況下對氧的平衡起重要作用。在惡性腫瘤中，HIF-1可通過調控靶基因來保護腫瘤細胞，促進腫瘤惡性轉化。HIF-1以異源二聚體的形式存在，是由亞單位HIF-1α和HIF-1β結合組成。當細胞在有氧環境中時，HIF-1α會快速地降解。而在缺氧狀態下，HIF-1α誘導速度加快，降解受阻，水平迅速升高，從而得以與HIF-1β結合形成完整的HIF-1轉錄復合體，參與響應靶基因的轉錄調控。

　　以往李魯遠課題組在從事腫瘤血管生長調控機理研究時，發現了一個新的人類基因rhomboid family-1 (RHBDF1)。Rhomboid家族基因在各個物種中廣泛存在，具有重要的生物學功能，但對于RHBDF1的功能基本未知。

　　在這篇文章中，研究人員發現乳腺癌中的RHBDF1表達高度提升，并與發展的疾病進程、轉移、不良預后，以及對化療反應不佳呈強相關。他們證實，在乳腺癌細胞中RHBDF1與RACK1相互作用，阻止了RACK1輔助的、氧氣非依賴性的HIF-1α降解。此外，他們還證實當RHBDF1分子上的一個酪氨酸殘基的磷酸化作用受到抑制時，RHBDF1穩定HIF-1α的活性減小。

　　這些結果表明了，在癌細胞缺氧條件下RHBDF1是調控HIF-1α穩定性的分子開關的一個重要組件，并顯示了RHBDF1有潛力成為癌癥治療中一種新型的分子治療靶點。