Nature子刊：阻斷DNA修復機制可提高腦瘤放療效果

　　最近，美國德克薩斯大學（UT）西南醫學中心的研究人員證明，在兩種腫瘤細胞系和小鼠中阻斷關鍵的DNA修復機制，能夠改善高致命性腦瘤（稱為膠質母細胞瘤，glioblastomas）的放射療法效果。

　　放射療法（radiation therapy）可引起DNA的雙鏈斷裂，必須得到修復腫瘤才能繼續生長。科學家們一直認為，如果能找到一種方法阻斷這種修復的進行，他們就能阻止腫瘤的生長，或者至少減緩腫瘤的增長，從而延長患者的存活率。阻斷DNA損傷修復是治療膠質母細胞瘤的一種特別有吸引力的策略，因為這些腫瘤對放療具有高抗性。在一項研究中，UT西南醫學中心的研究人員證實，這個理論在膠質母細胞瘤中同樣成立。

　　UT西南醫學中心分子放射生物學部門腫瘤放射學副教授Sandeep Burma博士指出：“這項工作非常有意義，因為研究結果表明，阻斷DNA雙鏈斷裂的修復，可能是提高膠質母細胞瘤放射治療效果的一種可行選擇。”

　　他的實驗室致力于理解DNA斷裂修復的基本機制，轉化目的是利用DNA破壞性藥物提高癌癥治療效果。該實驗室最近的一項研究，闡明了一個細胞如何在修復DNA斷裂的兩種主要通路——非同源末端連接（NHEJ）和同源重組（HR）之間做出選擇。他們發現，參與細胞分裂的酶（稱為細胞周期素依賴性激酶，CDKs），可通過磷酸化一個關鍵蛋白EXO1來激活HR。以這種方式，HR使用與細胞分裂周期相結合，對于癌癥治療具有非常重要的意義。

　　上述基礎研究描述了細胞如何在NHEJ和HR之間進行選擇，來自Burma實驗室的一項轉化研究，闡述了阻斷這兩種修復通路如何能夠提高膠質母細胞瘤的放射治療效果。實驗室的研究人員第一次在膠質母細胞瘤細胞系中表明，一種稱為NVP-BEZ235的藥物——臨床試驗中用于其他實體腫瘤，還可以抑制兩種關鍵的DNA修復酶：DNA-PKcs和ATM，這兩種酶分別對于NHEJ和HR非常的關鍵。雖然單獨使用藥物具有有限的作用，但是當服藥與放射療法結合時，腫瘤細胞就不能很快地修復它們的DNA，從而停止生長。

　　雖然在細胞系獲得的初步結果很令人興奮，但研究人員仍然持謹慎態度，因為先前使用膠質母細胞瘤小鼠活體模型以確定DNA修復抑制劑的工作并沒有取得成功。用于治療腦瘤的藥物也必須通過活體模型中的血腦屏障。

　　但是NVP-BEZ235藥物能夠成功地穿越血腦屏障，當給膠質母細胞瘤小鼠服用該藥并結合放療時，小鼠的腫瘤生長減慢，小鼠存活的時間更長——達到60天，而單獨服用藥物或放射療法時存活時間大約為10天。

　　Burma博士稱：“這個結果非常的驚人。如果你照射腫瘤，因為它們能穿過輻射生長，所以什么事情也不會發生。一次又一次單獨用藥，也沒有什么特別的事情發生。但是，當把兩者結合在一起時，腫瘤的生長明顯延遲。當藥物與輻射一起使用時，就產生了非常顯著的協同效應。”

　　組合效應非常的重要，因為人類膠質母細胞瘤的標準治療方法就是放射療法，所以，尋找一種提高放射治療效果的藥物可能具有重要的臨床意義。例如，這類藥物可能允許低劑量的X射線和γ射線用于傳統的療法，從而引起更少的副作用。

　　Burma博士表示：“放射療法仍然是主要的治療方法，因此我們必須找到與主要療法共同起作用的東西。”

　　Burma博士警告稱，雖然研究結果提供了證據證明“放射增敏（radiosensitizing）”膠質母細胞瘤在小鼠模型中起作用，但是，還需要進一步的研究和臨床試驗來證明放射療法結合DNA修復抑制劑是否也對人類有效。

　　他說：“雙鏈DNA斷裂是一把雙刃劍。一方面，它們會導致癌癥。另一方面，我們可以利用電離輻射和化療引起雙鏈斷裂，來治療疾病。”

　　他實驗室最近發表的另一項研究，通過演示放射如何引發小鼠模型的膠質母細胞瘤，從而凸顯了這個明顯的悖論。這項研究由美國航空航天局（NASA）支持，重點是了解來自粒子輻射（particle radiation）的癌癥風險，粒子輻射是深空任務宇航員面臨的輻射類型，目前也被用于尖端癌癥療法，如質子和碳離子治療。

　　Burma博士實驗室使用高科技設備和紐約布魯克海文國家實驗室NASA太空輻射實驗室的大型粒子加速器，來產生重離子，它們可被用來照射膠質母細胞瘤易感小鼠，以檢測粒子輻射誘發癌癥的潛力及其潛在的治療應用。

　　Burma博士指出：“重粒子造成的損傷密集軌道是很難修復的。利用醫學治療中使用的γ或X射線，可以在一天內緩解和修復損傷。如果你檢查被重粒子輻照的小鼠大腦，損傷修復很慢，可能持續幾個月。”

　　這些研究結果發表在2014年3月17日的《Oncogene》，表明來自重粒子的膠質母細胞瘤風險，較γ或X射線產生的風險要高。Burma博士稱，這項研究與醫學領域是相關的，因為已有報道稱，電離輻射（即便來自CT掃描的低劑量）能增加腦瘤風險。