徐鑫：癌細胞的又一個軟肋

　　突變就是癌細胞的蕭何。癌細胞的發生需要突變，正是突變的積累才產生癌癥;可是癌癥細胞也有自己的底線：突變必須在自己的可控范圍之內，否則癌細胞也會死掉——放療，化療都是通過產生大量的突變才導致癌細胞死亡的。因此，癌細胞的生存之道在于適量的突變。

　　一般來說，我們了解的癌細胞的適量突變來自于DNA的損傷。BRCA1是一個DNA損傷修復蛋白，一旦它發生變化，功能喪失，那么DNA損傷就不大容易被修復，突變就會積累，從而導致癌癥發生。DNA由自由的脫氧核苷酸作為原料合成，所以，自由脫氧核苷酸，也就是dNTPs，一旦發生損傷，也能作為突變的來源。不過，機體對損傷的DNA和損傷的dNTPs的態度是不同的：對損傷的DNA，我們傾向于修復;對損傷的dNTPs，我們就干脆不用它來生產DNA了。就好像一段鋪好的鐵軌，一旦有了問題，我們傾向于修復，繼續使用;可是，當我們準備鋪新的鐵路時，看到不好的鋼材或者枕木，我們就直接把它拋棄不用比較省事。所以生物體內雖然沒有直接修復損傷dNTPs(也許有，但我不知道)的蛋白，但是卻有防止損傷的dNTPs合成DNA的蛋白，比如MTH1。癌細胞維持適量的突變的中庸之道決定了它們對DNA損傷修復和dNTPs摻入的需求：癌細胞希望DNA損傷的發生，因此，癌細胞喜歡BRCA1突變;癌細胞不希望太多的DNA損傷，因此，癌細胞又依賴MTH1來維持基因組的健康。癌細胞就像起義的領袖，不希望自己被同樣的方式顛覆，一旦得到天下，迅速清除更多突變的苗頭。從這個意義上說，癌細胞對“維穩”的要求更高。有趣的是，MTH1反而是在癌細胞中表達更高，這也反映了癌細胞不喜歡更多的突變。

　　凡是我們賴以成功的，也常常是導致我們的失敗。有些癌細胞需要BRCA1來產生突變，所以，這些癌細胞就會依賴BRCA1，這被稱為癌細胞的成癮性。那么，癌細胞對MTH1的需求，是不是也會導致另一種意義上的成癮性?

　　事實證明確實如此。癌細胞喜歡BRCA1突變，我們就不讓它突變;癌細胞喜歡MTH1正常，我們就讓它不正常。通過使用MTH1的抑制劑，科學家們發現包括U2OS在內的很多癌細胞都被殺死，而正常細胞因為沒有這種依賴性，受到的影響很小。