CPSA2014分會：體外和臨床轉運研究的臨床和監管的意義

　　2014年4月16-18日，第五屆中國上海化學與藥物結構分析會議(CPSA Shanghai 2014)于在上海浦東淳大萬麗酒店召開。本屆會議的主題是“個性化藥物新時代：藥物研發的創新方法”。會議吸引到來自國際知名藥企、跨國大制藥公司、中國CRO、生物醫藥研究所和高校的高管、專家、學者220余人出席。在4月17日下午的分會中，舉行了以“體外和臨床轉運研究的臨床和監管的意義”為主題的研討會，來自Takeda公司的Mingxiang Liao女士、Genentech公司的Marcel Hop博士以及GSK公司的Joe Polli博士分別帶來精彩報告。

Takeda公司 Mingxiang Liao女士

　　來自Takeda公司的Mingxiang Liao女士介紹了《了解轉運DDI：監管立場和行業案例研究》。

　　關于臨床上重要的轉運蛋白多態性的ITC評論，主要有兩篇比較有名的文獻介紹了兩種多態性：OATP1B1（c.521T>C，p.V174A，rs4149056）和BCRP（c.421C>A，p.Q141K，rs2231142.）。Liao女士介紹了關于未來藥物轉運蛋白相關研究執行建議，主要有：1、進行體外研究時要確定藥物是否是關鍵的轉運底物，如果是就要評估這些轉運蛋白攝取和外排的相關貢獻。這些研究是提供基礎數據的關鍵所在，且將有助于體內研究的設計和理解；2、將建議FDA實施一個轉運蛋白抑制劑的DDI的研究，這樣可以預測一個轉運蛋白的變異對藥物濃度的最大影響，這個信息和體外的信息聯合在一起可以用來決定是否考慮進行遺傳研究。

　　Liao女士最后總結到監管力量和ITC可以用來對轉運蛋白介導 DDI 和轉運體基因多態性影響進行評估，實驗和模型已經應用于預測轉運蛋白介導的DDI電位，在藥物開發過程中的藥物運輸性質機理的闡明可能提高對DDI的認知，且知識和能力的差距仍然存在于臨床前數據到臨床成果的臨床轉變中。

Genentech公司 Marcel Hop博士

　　來自Genentech公司的Marcel Hop博士介紹了《藥物開發中藥物轉運的臨床意義預測》。

　　Dr. Hop首先介紹大量的膜運輸蛋白已被確定，轉運可以導致吸收、組織分布、排泄及藥物間的相互作用等，大約有30個轉運者在一定程度上影響ADME。

　　Dr. Hop總結到臨床相互作用可能是真的，但是其中原因還未知，可實施一個單一劑量研究來替代14日綠茶研究，雖然發現這些兒茶素是能夠抑制P-gp，但其他仍顯示出會增加P-gp介導的藥物傳輸。轉運時一般考慮的因素有：不完整的體外系統特征和協調的不足、許多轉運著底物特異性的重疊、特異性抑制劑以及轉運探針的不足，這樣可能會造成數據說明的模糊以及對于受害者或犯罪者特定的數據更難以總結，同時體外向體內外推法也是經常有缺陷的。

GSK公司 Joe Polli博士

　　來自GSK公司 的Joe Polli博士介紹了《藥物轉運、藥物相互作用以及機構審查經驗》。

　　Dr. Polli報告主要介紹了藥物轉運的策略、一種HIV整合酶抑制劑Dolutegravir的案例研究以及一些藥物轉運問題。

　　Dr. Polli介紹三年前監管機構從FDA到EMA的更新對藥物的提交有著顯著的影響，國際運輸協會（ITC）專家評論說已發表了7個白皮書包括‘ITC-7’臨床的相關轉運蛋白以及CPT的6個副主題。30多個轉運蛋白參與了ADME（一些是基因變異體）且很少接受的臨床轉化方法以及測量藥物暴露在血漿中可能并不反映藥物處置的影響。