Nature：發現干細胞的第三類狀態

　　來自斯坦福大學醫學院的研究人員在小鼠研究中證實，許多組織類型的靜息成體干細胞可響應遠處的損傷進入一種可逆轉的“警戒”狀態。

　　這項研究第一次描述了細胞周期靜息時段的一種新狀態。它還解釋了干細胞是如何讓自身做好準備快速響應組織損傷，且不會過早投入能量消耗巨大的細胞周期的機制。這些警報細胞顯著不同于完全靜息或完全激活的干細胞，相比于完全靜息的干細胞它們能夠更迅速地分裂及修復隨后的組織損傷。

　　研究結果表明，幾乎所有的損傷類型都可以引起全身干細胞的注意，為未來可能的再生需求做好準備。

　　神經生物學和神經科學教授Thomas Rando博士說：“這些警戒干細胞可響應遠處的肌肉損傷發生顯著改變。它們處于半活化狀態，做好了準備響應更多的挑戰及生成所需的新組織。這是從未發現的一種對損傷的全身反應。”

　　研究人員認為，這種警戒狀態代表了一種新的細胞記憶形式，與免疫系統所呈現的細胞記憶相似，其依賴于以往的經歷來驅動未來的反應。

　　研究人員研究了小鼠肌肉干細胞（肌衛星細胞）對于肌肉損傷的反應。傳統的觀點認為，這些成體干細胞自然處于一種深靜息狀態，細胞的體積小，且無細胞分裂。這是一種細胞深層次的凍結。與之相反，其他大多數的細胞都可按照幾個獨立的、界限清晰的時期循環通過數輪DNA復制和細胞分裂。靜息干細胞可以響應局部的損傷信號或其他再生需求“喚醒”，進入細胞周期。

　　Rando和同事們在實驗室小鼠中研究了這一活化過程，觀察了一條腿上的肌肉干細胞是如何響應鄰近肌肉損傷的。（在局部注射肌肉損傷毒素之前，他們對小鼠進行了麻醉；在恢復期幫助它們緩解了疼痛并給予了抗生素。）研究人員原打算以未受損的那條腿上的靜息肌肉干細胞作為實驗對照。然而，他們卻看到一些意想不到的事情。

　　Rando說：“未受傷的那條腿上的肌肉干細胞也發生了明顯的改變。它們的生物化學明顯不同于完全休眠靜息的細胞，也不同于完全活化的干細胞。我們將這種狀態稱之為一種靜息‘警戒’狀態。”

　　這些警戒細胞比未損傷小鼠中的靜息細胞要大。當受到刺激時它們也更容易進入細胞周期，且它們的線粒體活性增高。盡管發生了這些改變，警戒細胞自身并未積極地繼續通過細胞周期。這種情況是可逆轉的：在發生遠處損傷后這些差異可持續存在大約28天，然后警戒細胞會再度顯示正常的全靜息狀態特征。

　　研究人員想知道，相比于靜息干細胞，這些“警戒”干細胞能否更快速地修復隨后的組織損傷。他們發現首先有一條腿經受警報損傷的小鼠，在三天后相比于對照小鼠能夠更快速且有效地修復肌肉損傷。尤其是在24天的恢復期中，經受警報損傷的小鼠的受損肌纖維在每個時間點都比對照小鼠的受損肌纖維要大。

　　令人驚訝的是，肌肉干細胞對于骨骼或輕微的皮膚損傷也變得非常警覺。反之，其他的非肌肉成體干細胞，包括骨髓造血干細胞和肌肉間充質干細胞也響應肌肉損傷變得警覺。

　　“很明顯這種警戒狀態是一種全身反應，”Rando說。

　　盡管尚不完全清楚機體干細胞是如何接受這些警戒信號的，研究人員仍發現了一些關鍵的信號通路，其中一條受到mTORC1蛋白的控制。這一mTORC1信號激活了細胞分裂所需的蛋白質生成，眾所周知在干細胞增殖中起重要作用。

　　另一種蛋白HGF以一種潛伏的形式存在于肌肉干細胞和其他組織細胞之間的空隙中，這使得它能夠很好地響應全身循環信號。當HGF活化時，它結合到干細胞表面，激活mTORC1信號通路。Rando和他的同事們發現阻斷HGF結合細胞，可以抑制這些細胞響應遠處損傷變得警覺，但尚不清楚是什么激活了HGF。

　　Rando說：“我們是否可以開始鑒別出受到損傷時釋放到血液循環，然后進入到這些組織中警告干細胞的一些分子？如果我們能夠更多地了解這些因子，有可能我們可以人為地警告將要接受受損的某人體內的干細胞，以加速術后康復。”

　　研究結果還解答了長期以來關于細胞靜息狀態的一些問題。

　　Rando 說：“數十年前在實驗室中研究細胞靜息狀態的研究人員注意到，當你除去某些生長因子時，細胞會停止分裂。他們觀察發現了許多不同的方法讓細胞生存于這種狀態。然而直到現在，仍然沒有人能夠詳細地描述這種現象，或是探究它的生理影響。他們看到了我們現在在分子水平上對機體干細胞做出的解釋——這是首個真實的證據證實了，存在第二種實現更快速和有效組織修復的靜息狀態。”