帕金森癥和多動癥相關的新突變

　　最近在《Journal of Clinical Investigation》雜志發表的一項研究表明，多巴胺信號和多巴胺轉運蛋白功能的改變，與神經和精神疾病有關，包括早發性帕金森癥和注意力缺陷多動癥（ADHD）。

　　康奈爾大學威爾康奈爾醫學院的博士后研究人員Michelle Sahai指出：“目前的研究結果，為進一步探索‘多巴胺功能障礙和多巴胺轉運蛋白改變如何引起腦部疾病’提供了一個關鍵的基礎。也有助于研究人員開發新的方法，來幫助數以百萬計受這些疾病折磨的人。”

　　Sahai也在研究可卡因的效果，可卡因是一種廣泛濫用的藥物，具有精神興奮藥效果，可靶定多巴胺轉運蛋白。她和同事們希望在未來的一年發表這些特殊的研究結果。

　　失去控制

　　多巴胺是一種神經遞質，在我們的認知、情感和認知功能中發揮一定的作用。當受到外界刺激的激活時，大腦中的神經細胞就會釋放多巴胺，引起連鎖反應，釋放更多的這種化學信使。

　　為了確保這不會導致多巴胺生產的無限循環，多巴胺轉運蛋白會把多巴胺重吸收進細胞，終止這個過程。當多巴胺與這個轉運蛋白結合后，它就返回到神經細胞以備將來使用。

　　然而，可卡因和其他藥物（如苯丙胺），能完全操縱這個均衡的系統。Sahai解釋說：“當可卡因進入血液后，它不允許多巴胺與其轉運蛋白結合，這會導致多巴胺水平的快速增加。”競爭性結合和隨后的過量多巴胺就是引起精神歡快、增加能量和警覺性的原因。它還會引起藥物濫用和成癮。

　　為了進一步了解藥物濫用的影響，Sahai和康奈爾Harel Weinstein實驗室的其他研究人員，正在分子水平上深入研究藥物之間的相互作用。

　　利用超級計算機資源，研究人員能夠在分子水平上觀察，多巴胺與各種藥物結合到一個多巴胺轉運蛋白的3D模型上。根據Sahai介紹，這項工作需要很長時間的模擬，來了解藥物如何與轉運蛋白相互作用。

　　通過Extreme Science and Engineering Discovery Environment (XSEDE)——一種虛擬網絡基礎設施，可提供給研究人員訪問計算資源的權限，Sahai在Stampede（世界第七最快的超級計算機）上進行了這些模擬。

　　“XSEDE分配的資源，是幫助我們理解藥物如何起作用的基礎。在我們實驗室不能進行這些模擬。通過將TACC作為一個XSEDE服務提供者，我們還可以預期計算結果的指數增長，以及良好的客戶服務和反饋。”

　　最終，該研究將有助于現有的一些研究機構，他們試圖開發一種可卡因結合抑制劑而不會抑制多巴胺轉運蛋白。

　　Sahai說：“如果我們能了解藥物如何與多巴胺轉運蛋白結合，那么我們就可以更好地了解藥物濫用，以及在設計治療措施對抗成癮的工作中什么最重要。

　　本研究的一個共同關聯

　　Sahai仍在努力了解藥物濫用，她的多巴胺轉運蛋白模擬，也有助于發表的帕金森病和其他神經系統疾病研究。

　　在與哥本哈根大學、哥本哈根大學醫院和歐美其他研究小組合作的一項研究中，研究人員首次揭示了成年人中多巴胺轉運蛋白新生突變和帕金森癥之間的已知關聯。

　　研究發現，這些新生突變可以產生典型的影響，包括使人衰弱的震顫、運動嚴重失控和抑郁癥。本研究也為“多巴胺轉運蛋白突變是過度活躍癥（ADHA）的一個風險因素“提供了額外的支持。

　　在把多巴胺轉運蛋白確定為帕金森癥相關的突變基因之后，研究人員再次求助于Harel Weinstein實驗室，由于該實驗室對人類多巴胺轉運蛋白的長期興趣和研究投入。

　　Sahai利用XSEDE和TACC的Stampede超級計算機進行的模擬實驗，對多巴胺轉運蛋白如何參與神經系統疾病提供了更深入的了解，從而可為臨床試驗提供支持。

　　Sahai說：“這項研究對我們很重要，我們能研究多巴胺轉運蛋白的結構，理解這個蛋白的異常如何傷害個體，而不是只在電腦屏幕上看一些孤立的事情。”

　　雖然目前還沒有治愈帕金森病的方法，但是深入了解其背后的具體機制，將有助于700萬到1000萬患有這種疾病的人。

　　Sahai稱：“我們針對濫用藥物的研究工作最終目標是，思考我們如何可以幫助人們。這一切又回到藥物設計上。”