是好藥總會出彩一段雪藏十年的抗癌藥研發歷程

　　這只是新領域的開始，但它能走多遠，我不知道。

生物化學家Dave Fry（右）和化學家Peter Toogood。 圖片來源：MARK BIALEK

　　癌癥治療進展可能令人沮喪。一種新療法往往只能拖延疾病幾周時間。然而，在日前于美國圣迭戈舉行的癌癥會議上，加州大學洛杉磯分校（UCLA）腫瘤學家Richard Finn報告稱，在標準治療中增加一種名為palbociclib的藥物，能使轉移性乳腺癌患者未出現新腫瘤的時間加倍，從平均10個月增加到20個月。“盡管一直在努力，但沒有研究顯示，增加一種新藥后，無進展生存期會出現戲劇性改善。”Finn說。

　　但該結論無法驅散人們對這種藥物或新療法的質疑。在Ⅱ期實驗中，Finn僅招募了165位參與者，因此判斷服用藥物組合的參與者是否比使用標準療法的存活時間更長還為時過早。但制藥業巨頭美國輝瑞公司正在研發的palbociclib正深深吸引著癌癥治療領域。“人們議論的是那些超乎想象的令人印象非常深刻的數據。”藥物研發早期參與者、加州大學舊金山分校癌癥研究員Frank McCormick說。

　　Palbociclib經歷了漫長且曲折的發展道路。Parke-Davis公司研究人員于1995年啟動了該項目，目前這家藥企已不復存在。該化合物能阻斷驅動細胞循環的關鍵酶。不斷累積的科學證據顯示，它在治療乳腺癌方面頗具潛力。

　　但輝瑞卻將這種獨特的藥物束之高閣近10年——輝瑞收購了Parke-Davis后，研究人員最終合成出了該化合物。最后，一小部分外部研究人員證明了它的價值。參與上述乳腺癌實驗的UCLA 腫瘤學家Dennis Slamon 指出，Palbociclib“重新振作了整個細胞循環領域”。

　　“現在，這看起來會是該領域在很長時間里的大事。”紀念斯隆·凱特琳癌癥中心腫瘤學家Clifford Hudis說。讓他感到興奮的不僅是palbociclib對患轉移性腫瘤的女性的幫助，還有在早期乳腺癌階段的藥物試驗計劃，這有可能幫助治愈患者。“這是明擺著的事情。”

　　Palbociclib的臨床試驗正在至少6種其他腫瘤中進行。6月，在美國臨床腫瘤學協會（ASCO）年會上，瑞士諾華公司和美國禮來公司推出的非常類似的藥物，也展示出極好的早期成果，能夠在長時間內收縮和穩定黑素瘤和肺癌。杜瓦迪希望之城癌癥中心腫瘤學家Thehang Luu 預測：“這種藥物類型的應用范圍將十分廣泛。我們甚至還未觸及其表面。”

　　阻止分裂

　　Palbociclib和其競爭者的特殊應用在于細胞循環的自然特性。赫塞汀和特羅凱等癌癥靶向治療阻斷的是細胞內部的生長信號網絡。對于單一藥物而言，很難戰勝多重信號路徑和反饋回路。但細胞循環不是一個網絡，而是一條單行道。理論上，阻斷任何成分都將停止癌癥細胞的瘋狂分裂。

　　人類細胞周期存在4個明顯不同的階段：G1、S、G2和M（有絲分裂）。上世紀七八十年代，在3種不同有機體中進行的實驗揭示了這種循環的主要分子組成，并為Leland Hartwell、Tim Hunt和Paul Nurse贏得了2001年諾貝爾生理學或醫學獎。細胞周期蛋白和細胞周期素依賴性激酶（CDKs）結合在一起，并能驅動循環的每個步驟。1995年，科學家得出強有力的間接證據，證實細胞周期蛋白D和CDK4或CDK6通常驅動了不受控制的細胞分裂和癌癥生長。

　　“即便當時人們就清楚，在大多數癌癥中，該路徑的不同成分發生變異或改變。”McCormick說。這使得CDK4/6體系成為抑制物的主要目標。1995年，研究工作在Parke-Davis的實驗室中開始進行。研究人員使用了實驗室制備的CDK4和其他細胞循環蛋白，以便抑制物的研發，尤其是針對CDK4的抑制物。

　　前Parke-Davis生物化學家Dave Fry指出，由于CDK家族的一些成員幾乎完全相同，“創建一個真正的選擇性抑制劑是非常困難的”。Fry與化學家Peter Toogood共同擔任該項目的主席。“許多制藥公司都失敗了，并接受廣譜CDK抑制劑作為其先導化合物。”但在研究了6年后，他們在一些更靈敏儀器的幫助下，清除了非特異性化合物。

　　2001年，他們合成了palbociclib（即PD-0332991）。到那時為止，其他公司研發的一些低劣的CDK抑制劑已經開始臨床試驗，但效果有限。因為它們攻擊多重CDK靶點，也會損害正常的細胞。Slamon 提到：“它們有很多毒性。”這就使得人們很難控制關閉腫瘤細胞循環所需要的劑量。人們很快發現，細胞循環有內在的冗余，這讓許多人考慮一種單一化合物能否停止腫瘤生長。最后，大部分針對細胞循環的抗癌努力都在減速后停止。“我想人們失去了熱情。”Slamon說。

　　遭遇雪藏

　　PD-0332991開始被時間淹沒。Fry提到，輝瑞也不認為這種化合物會有前途，最多讓其蹣跚前行。“我們曾經制作出一種最新奇的藥物。”滿載著驕傲和挫折，Fry說，“同類型唯一的化合物。”

　　一次公司并購埋葬了PD-0332991的前途。2003年，輝瑞收購了制藥巨頭法瑪西亞公司，這讓輝瑞的流水線充斥著多重癌癥藥物，所有這些化合物都在爭奪有限的臨床研究資源。2003年，輝瑞關停了安阿伯市的癌癥研究，這使得再沒有科學家和管理者考慮為PD-0332991爭取機會。Toogood說：“這里所有的化合物都需要支持者。”

　　2004年，輝瑞終于啟動PD-0332991的Ⅰ期人體試驗，以確定安全劑量。而藥物開發者在1年后計劃開始Ⅱ期試驗，但輝瑞并沒有進行追蹤。在一份聲明中，該公司提到，在Ⅰ期試驗中，該公司并未顯示太多的抗癌效果。但Fry和Toogood表示，這一判斷并不恰當。

　　Toogood表示，所有參與者都患有實體腫瘤，很難獲得令人激動的數據。Fry指出，輝瑞應當追蹤患者腫瘤的生物學標記，以判斷palbociclib是否產生了預期效果。而且，他提到，應當監控CDK4系統的改變，之后這將被用于預測誰會從該藥中受益。

　　但Ⅱ期試驗直到2009年才正式開始，這已經是Ⅰ期試驗5年之后。到那時為止，遺傳證據顯示，一些乳腺癌完全依賴CDK4。波士頓丹娜法伯癌癥中心遺傳學家Piotr Sicinski報告指出，缺乏細胞周期蛋白D1（CDK4搭檔）的老鼠不會出現由Ras或Her2致癌基因驅動的乳腺癌。“很不幸，該研究被制藥公司忽視了。”西班牙國家癌癥研究中心腫瘤學家Mariano Barbacid說。

　　再次復活

　　最后，該公司以外的研究人員讓PD-0332991“復活”。2004年年底，威爾·康乃爾醫學院分子生物學家Selina Chen-Kiang從輝瑞獲得PD-0332991，作為研究正常免疫細胞循環的工具。在確信這種藥在血癌方面具有潛力后，她建議輝瑞啟動涉及17位套細胞淋巴瘤患者的Ⅰ期臨床試驗，試驗始于2007年。結果顯示，1/5的患者出現了腫瘤明顯收縮。雖然并不是驚人結論，但Toogood仍表示：“她的擁護對確保該項目能夠繼續非常重要。”

　　2007年5月，Slamon將PD-0332991用于乳腺癌腫瘤細胞中。Slamon希望這種抑制劑能對增殖速度極快的“三陰性”腫瘤細胞有效，但讓他驚訝的是，雌激素受體（ER）—陽性細胞系卻最敏感。而超過60%的乳腺癌是ER—陽性。

　　之后，Slamon和Finn檢測了PD-0332991和來曲唑（標準的雌激素受體拮抗劑）的聯合效果，12位患有ER—陽性轉移性乳腺癌的女性中有3人出現了至少30%的腫瘤收縮。“這給了我們鼓勵。”Slamon說。

　　此時，輝瑞也變得異常興奮。它在2009年12月資助了Ⅱ期試驗，該試驗涵蓋了UCLA和其他國際醫學中心。在得出這種藥物能改善總生存期后，輝瑞宣布已經向美國食品與藥品監督管理局申請批準palbociclib用于治療ER—陽性轉移性乳腺癌，僅基于Ⅱ期試驗的結論，該機構就將其認定為一種“突破性療法”，并賦予其優先評估權。

　　但Hudis和比利時朱爾·博爾代研究所乳腺癌研究人員Martine Piccart表示，要確切了解palbociclib的真正價值，更大規模的Ⅲ期試驗十分必要。兩項乳腺癌Ⅲ期試驗已經完成患者的登記工作，其他項目也正在進行中。

　　無論如何，多虧這種藥物，細胞循環重新成為癌癥研究的熱點領域。“這只是新領域的開始，但它能走多遠，我不知道。”McCormick說。