解析基因檢測產業的過去、現在和未來

　　《時間簡史》的作者斯蒂芬?霍金、微軟的創立者之一保羅?艾倫、DNA的發現者沃森、蘋果的喬幫主，這些人和我們有什么區別？可能有很多差別，但其中一個很有趣的差別是：這些人都知道他們的全基因組序列。

　　這些人為什么要對自己的基因組測序？通過了解房子的結構，我們能預測它能抵抗幾級的大風；通過了解一個國家的政治構成，我們能知道它應對危機的能力；同樣，因為個人基因組包含了他/她的健康信息，所以通過了解個人基因組序列，可以一定程度預測他/她在不同情況下可能的健康狀況。

　　利用基因組信息進行健康評估，需要兩個條件。首先需要弄清楚個人的基因組全序列；其次是要知道特定的基因組DNA序列與健康狀況的關系。技術與基礎研究的進步使這兩個條件為可能。一方面，應用新一代DNA測序技術能夠了解個人基因組信息。而迅速發展的技術創新使測序日益便捷，成本不斷下降。現在全球的很多杰出研究人員都在努力向1000美金一個個人基因組的目標邁進，因此基因組DNA測序有可能逐步發展為民用。另一方面，迅速發展的全基因組關聯研究（Genome-Wide AssociationStudy，GWAS）能夠建立起特異的個人基因序列與疾病的關系。個人基因序列與疾病相關性數據庫在迅速擴大。因此，通過結合個人基因組測序分析和GWAS，人類就有可能根據個人DNA序列破譯健康密碼。

　　沒有人不關心自己和家人的健康。如果能在任何時候甚至出生前就了解自己關心的人的健康信息，那無疑對于治病防病都有非常深遠的意義。因此，基于個人基因組DNA信息的健康評估有潛在的市場，有可能發展成為一個新興的龐大產業。那么，個人DNA信息咨詢產業到底能提供哪些服務？有哪些公司在從事這樣的服務？他們成功失敗的教訓有哪些？普通大眾對這項服務的接受度有多大？這個產業的發展趨勢怎樣？中國自己的個人DNA信息咨詢有怎樣的前景？我試圖通過系統梳理相關信息，回答上述問題。

　　一、背景：個人全基因組測序vs全基因組關聯研究（GWAS）

　　人類基因組大約30億堿基分布在23對染色體上。人際之間的基因組99.5%-99.9%都是相同的，但是也存在0.1%-0.5%的差異。人群中任何DNA序列的不同被稱為多態性。正是這些多態性，導致了人類各種性狀的千差萬別。這些多態性是由自然選擇過程固定在人類基因組之內的。

　　這些DNA多態性分為很多種。

　　首先是序列變異。序列變異包括單個DNA堿基的不同，DNA插入，以及缺失。一個物種的不同成員之間單個核酸的差異叫做單核苷酸多態性，通常被稱為SNPs。據估計，人類基因組中含有1000到3000萬的SNPs。占序列變異的90%以上。其中，3%-5%的SNPs是有功能的，也就是對人類性狀有影響。

　　其次是結構變異。一個物種內部各成員之間在染色體結構上的不同屬于結構變異，包括拷貝數變異，缺失，反轉，插入和復制。根據2007年對DNA的發現者沃森和合成生物學大牛Craig Venter的DNA測序發現，人類基因組中結構變異的數量遠遠超過序列變異。

　　表觀遺傳學變異。DNA通常會有各種的修飾，因此除了DNA的序列和結構上的差異，物種內部各個個體之間還存在著這些DNA修飾的差異，被稱為為表觀遺傳學變異。

　　很多基因變異能夠影響人類的性狀。全基因組關聯研究就是一種研究基因變異和性狀之間關系的方法。目前，GWAS主要針對的是序列變異中的SNPs同性狀之間的關系。第一個成功的GWAS項目完成于2005年，發現了兩個和老年黃斑變性相關的SNPs。隨后，GWAS呈指數增長，成百上千的與各種疾病相關的SNPs已經被發現。

　　二、個人DNA測序技術的應用

　　目前，個人DNA測序主要用于科研。然而個人DNA測序成為民用是大勢所趨，因此，很多公司紛紛成立，希望占領測序市場。現在的針對普通百姓的DNA測序主要有哪些服務項目呢？

　　首先就是包括親子鑒定，種族，血統，家譜等基因檢測。因為DNA序列能夠揭示最為復雜和隱秘的人與人之間的關系，所以有很多這樣的服務公司。

　　DNA測序最有潛力的應用，是在個人健康評估上，可是因為與疾病相關的所有DNA變異還沒有被全部揭示，因此這項服務還有局限。另外，基因變異只是和健康狀況相關的一極，另一極則是復雜的環境因素。盡管如此，個人DNA信息咨詢服務還是一個快速發展的領域。

　　三、個人基因咨詢服務公司

　　與個人基因咨詢相關的公司很多，大多數公司的服務局限于關系鑒定比如親子鑒定，種族血統分析等方面。這里只談和健康咨詢有關的公司。

　　先說說已經倒閉的公司

　　Bioresolve。成立于2008年或者更早，總部位于加拿大渥太華。提供針對多種疾病的DNA分析。2009年3月，公司發布了旗艦產品：299美元的基因檢測試劑盒，可以根據個人基因組信息預測患各種疾病的潛在幾率。2009年5月，他們增加了豬流感和世界性流行病情況下個人生存幾率的DNA檢測服務。2012年2月，這家公司倒閉。

　　DeCODE Genetics。成立于1996年，總部位于冰島的Reykjavík。這家公司最初致力于發現和疾病有關的基因。隨后，該公司雄心勃勃地希望建立一個覆蓋所有冰島人的醫療記錄、家系和基因信息的數據庫。因為涉及個人隱私，這個數據庫項目引發了巨大的爭議。2003年11月，冰島最高法院否決了這個項目。在隨后的幾年里，這家公司一直在虧損，每年虧損上千萬美金。2006年年末，公司的財政赤字達到5.3億美金。同時期，這家公司也經歷很多員工的電腦欺詐，以及隱私泄露等問題。2007年11月，這家公司推出了一款叫做DeCODEme的服務，該服務以985美金的價格，利用客戶的口腔粘膜進行DNA檢測，從而發現疾病風險以及家系血統。這是第一款以網絡為依托的個人全基因組掃描服務，覆蓋超過100萬的SNPs。2008年11月24日，DeCODE Genetics下架納斯達克股票。2009年11月，有報道稱公司向美國法院申請破產，當時公司資產為7000萬美金，而負債高達3.1億美金。2012年12月，DeCODEGenetics以4.15億美金的價格被生物公司Amgen收購，并將不再提供基因組分析的服務。

　　·再說說還在運作的公司

　　DNA Traits，總部位于德州休斯頓。主要致力于基于DNA信息的遺傳病檢測。

　　Geneplanet，總部位于斯洛文尼亞。這家公司現在提供兩款服務。一款是499美金的個人基因組分析。這項服務可以評估包括癌癥，心腦血管疾病，免疫系統疾病在內的20種疾病的風險，5種常用藥物的反應，以及包括酒精代謝、記憶力、肌肉結構等近20種特征分析。另一款是399美金的基于基因基礎的個人營養指南。包括合適的藥物、膳食選擇等。

　　Genelex，總部位于西雅圖。這家公司主要針對藥物反應的個體差異，因此他們集中于與藥物代謝相關的酶的基因多態性分析，而不是全基因組上的關鍵SNPs。

　　Knome，成立于2007年，總部位于麻省劍橋。這是第一家真正的個人全基因組分析公司。其它大多數公司包括DeCODE、23andme、Navigenetics都是只檢測人類基因組中的某些SNPs，而Knome則實現真正意義上的全基因組序列分析，也就是檢測人類30億個DNA堿基全序列。價格包括軟件結果分析一共約12.5萬美金每人。

　　Navigenics，成立于2007年，總部在加州的Foster城。同Geneplanet類似，這家公司提供包括阿爾茨海默病、2型糖尿病、幾種癌癥在內的基因組分析。2009年，這項服務的價格下降到999美金。

　　Pathway Genomics，成立于2008年，總部加州圣地亞哥。這家公司提供個人基因信息、藥物反應、家系分析等服務。

　　23andMe，成立于2006年四月，總部加州山景城。主打產品是一款涵蓋近100萬個疾病相關SNPs的檢測，價格僅僅99美金。是目前最便宜的個人基因組服務產品。

　　· 個人基因信息咨詢公司如何運作？

　　除了Knome這樣的提供全基因組測序的公司，其它基因服務公司主要的程序是這樣的：

　　? 在線注冊。由客戶完成；

　　? 收集口水：公司隨后寄出一個容器給注冊付款的客戶，客戶按照說明將口水存入容器，寄回公司；

　　? 完成測序以及分析：公司從口水中提取DNA，進行SNPs分析，主要應用的是Illumina的SNPs檢測產品。然后給出報告。全程耗時大約6到8周；

　　? 跟蹤服務：因為已知的同疾病相關的SNPs的研究不斷在更新，因此假如客戶愿意付月費的話，會得到與自己的基因信息相關的更多更新的信息。

　　劍走偏鋒的Foundation Medicine

　　與上述個人基因服務公司針對健康人群不同，成立于2009年的FoundationMedicine專攻癌癥患者。2011年這家公司推出第一款產品FoundationOne，對病人腫瘤樣本進行測序，提供的信息能有效指導病人的后續治療。

　　四、成敗得失

　　Bioresolve和DeCODE這兩家公司為什么會倒閉？Bioresolve倒閉的原因據說主要是原因是客戶沒有能及時收到檢測結果，而公司對客戶的抱怨置之不理。也就是經營的原因。但是這應該不是主要原因。從DeCODE的例子可以看出，因為涉及個人隱私，從而引發民眾的擔憂和反感，市場收縮，無法盈利，才是公司倒閉的主要原因。

　　在那些還在運作的公司當中，現在看來最成功的個人基因服務公司應該是23andMe，而他們成功的最主要原因是低廉的價格。這是真相還是泡沫？我個人覺得還是泡沫。理由很簡單，首先是價格低得不靠譜。覆蓋100萬個SNPs的DNA檢測，價格只有99，難道是技術革新引發的成本下降？顯然不是，技術進步沒有這么快。檢測的成本肯定超過99美金。其次是降價幅度太快。我們看DeCODE的降價過程就能得出這個結論：2003年之后，公司每年虧損近億元，可是公司還在不斷推出新產品，不斷降價，越是賠錢越要降價，越降價就越賠錢。所以23andMe也應該面臨同樣的情形。我敢肯定23andMe現在根本不賺錢。至于他們哪來的這么多錢，主要是背后的風險投資在支持，他們都是在賭。他們賭的是贏得市場后，用后續服務賺錢。

　　五、個人基因信息咨詢服務的現在和未來

　　我和實驗室的一個德國女孩，一個印度女孩商量好要嘗試一下99美金的23andMe的DNA咨詢服務。誰知第二天那個德國女孩變卦了：她和她老公商量，老公反對，因為他們想要小孩，擔心結果會影響他們的決定，假如小孩有15%幾率先天性心臟病，他們不知道如何選擇。

　　個人基因咨詢最大的問題就是：報告結果不是一個具體的yes或no，而是一個幾率，環境的影響很大。所以會讓人有無所適從的感覺。

　　第二個問題就是隱私的問題。很多人擔心自己的隱私被被人利用，從而拒絕DNA檢測。

　　具體到中國呢？國人的一個心態特點是，有了病，砸鍋賣鐵，干什么都成，可是沒有病的時候，只根據一紙預測，大多數人不會信服的。另外，中國人喜歡算命。傳統的手相，八字直到現在的星座，大家玩得不亦樂乎。可是，大家并不見得多當真。而且，中國人算命之后是要破的，也就是把不好的命破掉，所謂破財免災，說的就是這種心態。DNA檢測結果很顯然是破不了的，只能認命，要戰戰兢兢，如履薄冰的預防。所以中國人對個人基因服務的認可度暫時不會太高。

　　隨著科學的進步，越來越多的疾病相關變異被確定，DNA檢測的結果會變得更加可靠。根據現在GWAS發展的速度，再有10年左右，DNA預測的準確度會增加很多。另外10年之后，可能人們通過立法等行為，對個人基因隱私的保護更可靠。只有到那個時候，這些基因咨詢公司才可能風生水起。中國的市場，由于文化傳統的影響，接受可能會更晚。

　　但是有兩個領域現在的市場就很大。

　　第一是針對病人的個人基因服務。比如FoundationMedicine的腫瘤DNA檢測。因為已經得病，肯定就會關心如何更好的治病。

　　第二是高危人群。有個美國女孩叫Allyn Rose，今年24歲。她獲得很多選美的獎牌，并將競選2013美國小姐。她的母親在27歲被診斷出乳腺癌，因此她計劃在參加完選美后實施乳房切除術，因為她的家族史決定了高乳腺癌發病幾率。可以想象，這樣的人是會迫不及待的希望進行DNA檢測，看她們是否需要實施乳房切除術。

　　六、結論

　　個人信息服務三步走：

　　第一步，針對病人，主要是腫瘤患者；

　　第二步，針對高危人群，或者有家族疾病史，或者經歷過嚴重的環境污染的人群。隨著人們對環境污染認識的加深，對個人健康的關注，這個市場可能在近期，比如3到5年左右開啟；

　　第三步，普通大眾，這個市場可能需要至少10年的積累。