PLOS：高齡孕婦出生缺陷的分子機制

　　目前，美國達特茅斯學院的研究人員，通過研究果蠅細胞分裂發現了一種途徑，可使我們更好地了解，引起高齡孕婦易于出生唐氏綜合癥胎兒的分子錯誤。

　　該研究首次表明，在DNA復制后新的蛋白質連接（protein linkages）出現在未成熟卵細胞中，這些替代連接是這些細胞長期保持減數分裂黏合（cohesion）所必不可少的。相關研究結果發表在2014年9月11日的《PLOS Genetics》雜志。

　　隨著女性年齡的增長，她們的卵子也會衰老，在她們30幾歲的時候，懷上唐氏綜合癥胎兒的機會急劇增加。大多數這樣的懷孕是由減數分裂過程中出現的錯誤引起的，減數分裂是配子（或生殖細胞，精子和卵子）形成過程中進行的一種特殊有絲分裂。減數分裂出現錯誤，可導致具有錯誤染色體數目的配子產生，從而引起唐氏綜合癥。在唐氏綜合癥中，胎兒遺傳了三份21號染色體拷貝（21三體）。卵母細胞的染色體分離錯誤，或未成熟的卵細胞，都是出生缺陷和妊娠丟失的主要原因。當女人到了三十幾歲的時候，她們懷上具有染色體錯誤數目胎兒的可能性超過30%。這種現象被稱為母親年齡效應（maternal age effect），盡管它已經證據確鑿，但是研究人員才剛剛開始了解其背后的分子機制。

　　減數分裂過程中的染色體準確分離，取決于蛋白質連接，或黏合，可使姐妹染色單體（被復制的染色體的相同副本）結合在一起。最近來自達特茅斯和其他實驗室的證據表明，隨著時間的推移，減數分裂黏合會減弱，從而導致了孕婦年齡效應。普遍的看法是，在正常情況下，減數分裂黏合只建立一次，在卵母細胞發生 DNA復制的時候。這意味著，人類卵母細胞的無誤差分離的先決條件在于，胎兒發育期間卵母細胞中的減數分裂黏合建立，必須幾十年都是保持完整的（直到更年期）。多年來，黏合逐漸減弱被認為會導致母親年齡效應。然而，達特茅斯和其他地方的研究人員質疑這種可能性：胎兒卵母細胞中產生的最初黏合連接，在減數分裂染色體上要保持完整甚至5年的時間，更不用說25年。另一種可能性是，減數分裂黏合的保持是一個活動的過程，它在卵母細胞排卵之前保持駐留的延長時間段內，利用一種專門的“復壯”計劃來建立新的黏合連接。

　　Bickel在2003年的一項研究中確定，果蠅Drosophila可以用來研究：當卵子變老時，為什么更多的錯誤發生在細胞分裂期間？在這項最新的研究中，她及其合作作者檢測了這一假設：卵母細胞具有一種活躍的黏合“復壯”計劃。在DNA復制過程中正常減數分裂黏合被建立之后、但在卵母細胞成熟和排卵之前，他們能減少果蠅卵母細胞中的黏合蛋白。他們的結果表明，當黏合蛋白是以這種方式減少的，那么就過早失去黏合力，在減數分裂過程中染色體發生錯分離。

　　他們的工作第一次證明，在正常生理情況下，新黏合連接的生成，發生在減數分裂DNA復制后的卵母細胞中，這些替代連接是卵母細胞長時間保持減數分裂黏合所必不可少的。

　　本研究資深作者Sharon Bickel教授指出：“減數分裂黏合恢復是否發生在哺乳動物中，還有待證實，但是很難理解為什么果蠅會具有一種機制來保持短時間內（6天）的黏合力完整？是否相同的計劃存在于更長的時間段？——哺乳動物卵母細胞必須保持黏合力達數月到數年的時間。”

　　在正常情況下，果蠅卵母細胞中的黏合力恢復，可確保黏合連接的數目足以促進準確的染色體分離。但是，根據Bickel在2008年的研究表明，當用實驗技術來迫使這些細胞發生“衰老”時，就過早地失去黏合力，并且染色體發生錯分離。因此，在“衰老”的情況下，果蠅卵母細胞的正常恢復途徑并不能保持黏合力。

　　Bickel說：“這提出了一種有趣的可能性，如果減數分裂黏合恢復途徑也在人類卵母細胞中起作用，那么其有效性可能會隨著年齡的增長而下降。黏合缺陷可能在高齡女性中變得明顯，不是因為最初的黏合連接最終會用盡，而是因為‘復興’計劃可能不再以相同的速率提供新的黏合連接。這種可能性的進一步研究，可能會改變我們對于母親年齡效應的思考方式。”