諾貝爾生理學與醫學獎得主：JohnO’Keefe

John O’Keefe

　　得知英國倫敦大學學院（University College London, UCL）的John O’Keefe教授分享了今年的諾貝爾生理學與醫學獎，心里十分高興。1992-1997年間，我和John曾在同一個樓層工作過，有過不少接觸。那是UCL在Gower street（街）的解剖樓（Anatomy Building）4樓。

　　John于1939年11月18日出生于紐約市，在紐約城市大學的城市學院（City College of New York）獲得學士學位，然后到加拿大麥吉爾大學（McGill University）在Ronald Melzack(1929-)指導下攻讀生理心理學博士學位。當時的麥吉爾大學心理學系主任是Donald O. Hebb教授（1904-1985）。 John的工作深受Hebb教授思想的影響。Hebb教授是Ronald (Ron) Melzack的博士導師，國際著名的加拿大神經心理學家，提出Hebbian learning theory（赫布學習理論）作為學習的神經機制。Ron曾是倫敦大學學院的Patrick (Pat) Wall教授(1925-2001)的密切合作者。Ron好像是在五十年代末到麻省理工學院（MIT）做訪問學者時認識了Pat。當時Pat是MIT的副教授（1957年到任）,1960年成為正教授。Ron去的是MIT的心理學系，可是MIT的心理學系的研究工作主要是社會心理學，完全沒有Ron做生理心理學的設備，因此，有人建議Ron去找Pat。Ron和Pat合作提出了著名的關于疼痛信息處理的閘門控制學說（Gate Control Theory）。國內年長一些的生理學工作者因為研究針麻作用原理，都會聽說過閘門控制學說和Patrick D. Wall。在UCL和國際疼痛研究會（International Association for the Study of Pain，IASP）的世界疼痛大會上我也見過Ron多次。Ron擔任過IASP的主席，Pat是IASP雜志Pain（疼痛）的創刊主編并擔任主編二十余年。在Pat的主持下，Pain成為生物醫學領域中的高影響因子雜志。Pat于1967年到倫敦大學學院解剖系擔任教授。可能部分因為Ron和 Pat的這層關系，John在1967年作為美國國立精神衛生研究所（National Institute of Mental Health）的博士后研究人員到倫敦大學學院Pat的實驗室工作，從此再未離開過UCL。

　　在UCL,John的主要研究工作仍是在生理心理學，尤其是海馬的功能方面。Pat自己的研究興趣在脊髓的疼痛傳入及調節，John雖然也參與了一些，但主要還是在做自己感興趣的工作。1971年John在系統分析環境因素對海馬單個神經元放電頻率的影響時發現了位置細胞（Place Cell），即當動物處于某一位置時放電頻率明顯變化的神經元。這一初步工作結果發表在現在已不被重視（影響因子不高）的Brain Research（《腦研究》）上。John使用的電生理技術是記錄自由活動（freely-moving）動物的腦內神經元單位放電，Brain Research上發表的這一工作是John獲諾貝爾獎的奠基之作。隨后更詳細的實驗結果于1976年發表在Experimental Neurology（《實驗神經學》）上。1987年John成為UCL解剖系的正教授。1992年我去UCL解剖系做Research Fellow時，正當Pat剛退休，還不時到實驗室來，《疼痛》（Pain）雜志“編輯部”還在這個實驗室。Pat退休后，實驗室分為John一攤、Clifford Woolf一攤和Maria Fitzgerald一攤。當時Clifford也已晉升正教授，他的研究領域與Pat的一致。Maria還是副教授（不久也升為正教授），研究興趣是（疼痛的）發育生物學。UCL解剖系那時的全稱是解剖與發育生物學系（Department of Anatomy and Developmental Biology）。

　　解剖樓4樓是這樣分割的，Clifford和Maria的團隊基本不分家，實驗室占了靠南的大半部。John的實驗室在解剖樓四層靠北更里面一些，也就是說他的團隊上班要經過Clifford和Maria實驗室的走廊。因此，這幾個實驗室雖然分了家，但關系還是很密切的。我在Clifford的實驗室工作。John待人十分友好，總是背個雙肩包來上班。他會主動跟（實驗室新來的）人打招呼。解剖樓4樓有密碼鎖，看到后面有人要來4樓，John一般會扶住門等后面的人。

　　我到UCL時，John的實驗室除了技術員和博士生外還有一位（合同制）講師和一位博士后Andrew。講師Mike Ricce是美國人，計算機專業出身，曾研究過parallel computing（平行計算）。他當時還沒有博士學位，正在John的指導下做part-time博士論文。Mike除了和John一起研究腦對空間信息的處理之外，另一部分工作是智能機器人的研究。Mike似乎對中文很感興趣，給自己起了個中文名字“雷麥克”。有一天聊起實驗工作，Mike興奮地說起他們的工作，并給我展示了他們的實驗設置。大鼠從管道一端跑向另一端，他們記錄腦內神經元的放電。這一部分工作John和Mike于1993年發表在Hippocampus（《海馬》）上。他們報告了位置細胞放電的theta相位進動現象，即當大鼠進入位置細胞的反應地域中，剛開始時位置細胞在海馬局部場電位的theta相位的后期放電。當大鼠穿過反應地域時，位置細胞的放電逐漸過渡theta相位的早期。John的實驗室和其他實驗室已做了大量研究試圖解釋位置細胞theta相位進動的生理意義。

　　可能是1994年，John實驗室來了另一位博士后，Neil Burgess。Neil非常能干，人也開朗，很快成為John實驗室的科研主力。John和Neil在1996年報告，當用來限定環境的障礙被移動后，位置細胞的反應地域的位置和大小也發生變化。他們因此提出存在邊界向量細胞（Boundary vector cell），即在離邊界一定距離時放電變化的神經元。他們的工作發表在Nature（《自然》）上。這一假說隨后得到證實。

　　解剖樓四層的三個團隊源自Pat的團隊，關系是很融洽的。有一位技術員Jacqutta組織到酒吧的能力很強。基本上，技術員、博士生和博士后每個星期都要去Pub兩、三次或三、四次。Clifford、Maria和John也常一起去。到英國后第一個印象是同事之間的平等，技術員、實習學生與教授在一起時也不會感到局促不安，在一起喝酒時教授也絲毫沒有架子。最后一次和John一起喝酒是Clifford的PA（秘書）巴西女孩Ana在1997年離職時，當時我到別處工作不久，Clifford也已開始把實驗室搬到美國麻省總醫院（Massachusetts General Hospital,MGH,屬哈佛大學），Jacquetta打電話找我回去一起去Pub。我離開UCL時，實驗室也組織去Pub喝酒，Clifford和Maria都去了，John好像也去了，說過祝愿的話。此后，只是在神經科學會議上見過John幾次，沒有個人聯系。

　　各國知識分子的多數是左傾的，希望減少社會不平等。Pat及其團隊的人像大多數西方知識分子一樣是左傾的，痛恨社會的不平等和不公正現象。John也是一樣，希望社會更平等。John態度和藹，好像也比較低調。UCL的解剖系是非常強的，那時有三、四十位正教授，8位Fellow of Royal Society(FRS,皇家學會會員，相當于中國的或美國的科學院院士)，John好像是在我到UCL之后當選FRS的。當時在解剖系有個別比較張揚的教授，也有更被看好能得諾貝爾獎的教授，例如當時的系主任，提出嘌呤能神經概念的Geoff Burnstock教授（1929-）。UCL Wolfson Institute for Biomedical Research的Salvador Moncada教授，最早研究NO(一氧化氮)作用的學者之一，得諾貝爾獎的呼聲也很高。九十年代是分子生物學及其應用最熱門的時期，傳統的電生理技術受到博士生們的冷落。John及其團隊堅持用電生理技術研究神經科學的一個基本問題，沒有追逐使用花哨熱門技術，令人欽佩。John在Pat的實驗室里沒有轉向研究疼痛，也是他獲獎的一個重要原因。有時我想，以Pat的才智，研究神經科學的任何其他分支，都可能早已得到諾貝爾獎了，他卻啃上了疼痛這塊硬骨頭。從功利角度來講，選錯了研究方向，就像入錯了行一樣。從推進人類對自然的認識來說，沒有獲諾貝爾獎的工作可以與獲諾貝爾獎的工作同樣有意義。John的獲獎在預料之外，但是當之無愧，Well-deserved，祝賀John。

　　附記：今天看到有關另外兩位獲獎者May-Britt和Edvard Moser的介紹，發現他們1994到1996年間在John的實驗室作為Visiting Postdoc短期工作過。昨天感到有些眼熟，卻完全沒有印象了，原來他們也是John工作的傳承、發展者。