又一個外行成就內行的故事：杜邦豪賭氯沙坦

杜邦公司全球副總裁兼杜邦大中國區總裁，杜邦中國集團有限公司董事長兼總裁唐博偉

　　高血壓相伴人類已有幾千年，人類認識高血壓也是經歷了漫長的歲月。醫學界和制藥界一直在尋找治療高血壓的有效藥物。

　　ACE抑制劑率先研發成功上市

　　上世紀70年代，高血壓的形成機制逐漸清晰。腎素-血管緊張素系統（RAS）與高血壓形成的關系逐漸揭示，在RAS調節血壓的步驟中，三個關鍵靶點至關重要：抑制腎素酶、抑制血管緊張素轉化酶（ACE）和拮抗血管緊張素II受體。這引起了一些醫藥公司的關注。

　　80年代，ACE抑制劑率先被研發出來，雖然副作用依然嚴重，但還是取得了商業上的成功。此時血管緊張素II受體拮抗劑和腎素抑制劑尚未出現。

　　當時，雖然腎素抑制劑的研究尚屬空白，但血管緊張素II的結構和機制已頗為清晰。70年代，隨著高血壓這個慢性疾病普及性不斷擴大，其背后隱藏的巨大商業潛力也越來越引人注目，眾多研發企業將目光投向了血管緊張素II受體拮抗劑。

　　杜邦涉足醫藥領域，聚焦血管緊張素II受體拮抗劑

　　此時，一家外來企業——杜邦，于19世紀70年代開始悄悄涉足醫藥和生命科學領域。1982年，具有二十幾年研發經驗的Robert I. Taber加入杜邦，主管醫藥研發，他清理了原本混亂的研發項目，明確了開發方向，血管緊張素II受體也被列入重點研發項目。

　　盡管當時尚未有血管緊張素II拮抗劑問世，可Taber認為，一個新機制的藥物如果成功會給該疾病領域帶來新的治療方案，為公司贏得巨大的利益，這遠比僅對現有藥物進行優化的意義更加重大。

　　研究陷困境，武田為“外行”杜邦送大禮

　　杜邦公司負責血管緊張素II項目研發的John V. Duncia博士，主張從短肽著手開始研究血管緊張素II受體拮抗劑，在經過大約一年左右的研究和無數次失敗之后，得出了這樣的結論：短肽片段的研究方向無法得到拮抗血管緊張素II受體的新藥。由于這樣的負面結果，1982年底，研究進入了停滯狀態。

　　在例行的ZL檢索中，Dunica團隊發現武田公司公開了一個新的化合物ZL。該ZL描述：“這些小分子無體內活性，在體外實驗中，這些分子表現出了對血管緊張素II的高拮抗活性”。

　　這個啟示令杜邦的研究人員從中看到了新的研究方向：非肽類化學類似物。通過對該ZL中提到的化學結構進行體外的藥效驗證。杜邦先合成武田ZL中的化合物，命名為S-8307。研究人員驗證了該分子對血管緊張素II的拮抗活性。可是，結果令人失望：S-8307的確可以拮抗血管緊張素II，可是，活性僅是肽類血管緊張素II拮抗劑的1/1000。

　　對于只有現有拮抗劑1/1000拮抗活性的分子，如果一定要達到藥理作用，使用的劑量就必須是普通劑量的1000倍，這意味著如果開發成藥人們得像吃飯一樣吃藥，而這在臨床應用上是不可能實現的。這樣的結果讓研究又一次陷入了停滯。

　　杜邦堅持研究，曙光初現

　　在S-8307不盡如人意的活性實驗之后，杜邦的研究負責人做出了一個出乎意料的決定：繼續S-8307的下一步：動物實驗。為了在動物實驗中達到有效的血藥濃度，在小鼠身上S-8307的用量達到了驚人的100mg/kg（這意味著如果是人體實驗，每次的服藥量為7克,而普通的降壓藥僅為50毫克）。事后Taber回憶說：“當時似乎是把動物加到藥里而不是把藥加到動物里。”

　　實驗結果讓人喜出望外。盡管S-8307的活性微弱，但是，卻顯出驚人的優點：S-8307只結合血管緊張素II受體，對其他受體完全沒有活性。而在武田的ZL中完全沒有提到選擇性這個優勢。

　　與此同時，其它公司對武田ZL產品的研究已經逐漸終止，因為他們發現這些分子的低活性，試圖提高其活性的各項試驗均失敗，這再次促發杜邦內部“堅持還是放棄”的爭論。

　　豪賭血管緊張素II，氯沙坦千呼萬喚始出來

　　在發現了S-8307體內選擇性的優勢后，Taber力主繼續研究，并提出新的研究方向：設計新化合物。既能保留選擇性，又提高對血管緊張素II的拮抗活性。

　　通過研究，EXP6155和EXP6803先后被合成出來，結構與S-8307類似，活性分別提高了10倍和100倍，但都沒有口服體內活性。

　　終于，EXP7711成功合成，其活性與EXP6155一致，但是具有口服體內活性。1986年3月， EXP7711被進行了進一步的優化，活性再次提高了10倍，讓醫學界等待了太久的氯沙坦終于合成成功了。與最初的S8307相比，氯沙坦的拮抗活性提高了1000倍，并終于擁有了口服體內活性。

　　牽手默沙東，沙坦終成“重磅炸彈”

　　氯沙坦合成了，但對氯沙坦的未來，杜邦的市場部和研發部卻有著不同的看法。1987年，杜邦市場部提交了一份針對氯沙坦的研究報告，報告表明他們對氯沙坦的推廣持否定態度。在市場部看來，氯沙坦與市場上現有的ACE抑制劑沒有差別，這樣的產品并不值得投入。

　　對此，研發團隊表示了激烈了抗議。他們認為，盡管都針對高血壓，但氯沙坦絕對與ACE抑制劑截然不同，從機制看，氯沙坦的降壓效果更明顯，其對血管緊張素II的高選擇性，氯沙坦的副作用也會比ACE明顯減低，最終研發團隊的意見占據上風。

　　市場部與研發部對氯沙坦未來的爭論，讓杜邦認識到自身能力的缺陷。僅憑杜邦很難完成氯沙坦的成功上市和市場運作，他們也需要醫藥公司共同承擔對氯沙坦推廣的風險。

　　1990年1月，默沙東與杜邦簽署了合作協議。根據協議，杜邦授予默沙東氯沙坦的上市、推廣和銷售等權利。在默沙東公司的推動下，氯沙坦于1994年11月首先在瑞典上市。作為第一個血管緊張素II受體拮抗劑，并且沒有ACE抑制劑常出現的干咳、皮膚發癢等副作用。

　　截止到2005年，氯沙坦達到了30億美金的年銷售額，遠遠超出上市之初預測的每年兩億美金，成為名符其實的“重磅炸彈”。1997年，美國化學協會將“團隊創新獎”頒給了杜邦公司和默沙東公司的研發人員。