新版GMP實施箭在弦上藥企有備才能無患

　　建立與國際標準相當的GMP，有助于促進國家間藥品GMP檢查結果的互認。換言之，只有步入國際標準的軌道，才有無限延伸的市場空間。為此，經過兩年多的艱苦努力，我國新版GMP經歷了專家討論稿、專家修訂稿、征求意見稿后，“將于今年上半年頒布”。從內容看，新版GMP借鑒了國際先進標準和藥品監管經驗，更加注重科學性，其中著重細化了軟件要求，在硬件上也提出了較高的技術要求，尤其是附錄1無菌藥品部分，該標準起點高，對藥品生產控制和產量質量有更好的保證。

　　面對新版GMP的即將實施，作為藥品生產企業應該著重開展以下幾個方面的工作：

　　1.強化培訓，全面提高員工素質。

　　質量是企業的生命，而人是企業的靈魂，是保證質量的關鍵因素。人員培訓的重要性無需贅述，而培訓的形式和效果是必須要注意的。“走出去，請進來”是企業快速提高人員素質的有效手段。新版GMP規定了藥品的質量涉及到企業的方方面面，企業相關專業人員應走出去參加學習，如走訪相關合資企業，并聘請專家對各專業技術管理人員進行相關標準的培訓，培訓效果的好壞將是貫徹新版GMP的關鍵。

　　2.按標評估，合理安排生產與改造。

　　新版GMP征求意見稿附錄1無菌藥品中采用了歐盟和世界衛生組織(WHO)的A、B、C、D四級標準，這就要求無菌藥品生產需進行大規模的硬件改造。按照新版GMP強調的設計確認和風險評價程序，為避免企業的盲目性改造，減少企業的盲目投資造成的經濟損失或帶來的質量安全和生產、經營風險，使企業少走彎路，企業應該盡快組織專家評估現有軟硬件與標準的差距，為硬件系統的升級改造、新建和軟件系統的完善提供依據。同時，新版GMP的執行必然會使產品的生產成本大大提高，一些附加值低的產品是否還要繼續生產也應在企業的評估范圍之內。

　　另外，企業的軟硬件改造需要停產才能進行，如何合理安排生產，確保市場產品不斷貨，不丟失客戶，則是企業相關部門應該提前進行合理安排的重點。

　　3.硬件建設，系統改造是重點。

　　新版GMP規定的潔凈度級別及檢測與歐盟標準基本相同，此標準預示著無菌產品現有的廠房、設施需重新進行系統改造或推倒重建，部分設備需更新，公用系統也需升級改造。合理的工藝布局和設施、設備的選型是符合GMP要求的關鍵。

　　按照標準設置A級、B級、C級、D級區，生產操作區潔凈度的重新劃分均涉及到人流、物流和廢棄物路線的改變，潔凈級別的提高帶來的將是能耗的增加，合理布局、減少交叉污染和確保能耗降到最低是改造的關鍵。例如，人流、物流通道的門互鎖、潔凈工作服的選擇與處理等防止交叉污染的措施是設計時必須注意的問題。A級、B級區的關鍵設施設備必須有較高的技術要求，與產品直接接觸的設備的材質、光潔度，運轉時的震動、粉塵，液滴的防護等可能都是造成潔凈度測試不合格的因素。滅菌、灌封設備必需選用可連續操作、帶空氣風淋的裝置，設備的在線清洗、滅菌將運用到日常的生產中。物料和滅菌后容器、工器具的轉運要符合附錄1要求并便于操作，特別是易燃易爆產品生產區域的轉移是企業應充分考慮的問題。工藝用水系統，特別是注射用水系統也有了更高的要求。如何既能滿足70℃保溫循環又能減少熱交換的損失，是注射用水生產改造前企業必須核算的問題。而隔離操作技術也是企業面臨的難題，該項技術是否過關，是否符合法規要求，企業需經驗證并報國家相關部門批準后方可實施。

　　新版GMP征求意見稿對產品內在的質量同樣提出了較高的要求。為加強雜質分析，需購置核磁、質譜、制備液相等檢測儀器;為加強原輔材料、中間體的控制，GC、HPLC將需要添置或更新;而要實現潔凈級別的靜態和動態監測，除了塵埃粒子、沉降菌、浮游菌外，還增加了接觸碟等的檢測。由過去定期檢測的指標變成動態檢測后，企業需要添加大量動態監測的儀器、相關的輔助設備和大量消耗材料，比如接觸碟等(目前市場上的接觸碟均為一次性)。長管式中央粒子計數器可能將退出市場，便攜式檢測器則將伴隨藥品的生產遍布各個生產場所，過去幾個車間可以共用的儀器變成了一個無菌車間至少兩臺儀器方能滿足檢測要求。

　　為滿足新版GMP征求意見稿附錄1的要求，無菌驗證方面和日常檢測中需要的儀器，如溫場驗證儀、過濾系統完整性測試儀、高效過濾器完整性檢測儀等必須充足，部分檢測項目已成為日常檢測的一部分。

　　當然，需要提醒的是，符合要求又能穩定運行的儀器、設備多為進口，因此，充足的資金是企業順利改造或新建的前提條件。

　　4.軟件建設，完善升級最關鍵。

　　在加大硬件投資的同時，藥品生產企業的軟件系統也必須更新換代。在新版GMP引入受權人、質量風險管理、變更、偏差、產品的年度審核以及糾正預防措施(CAPA)等概念的同時，全篇貫穿了生產工藝同注冊工藝相一致的要求，這是“質量源于設計”理念的體現。前期的工藝設計、確認及上生產后的工藝驗證是整個產品能否全線貫通的前提，是在日后的運行中減少偏差、變更的關鍵。設備、公用系統、清潔驗證等是否完善同樣決定了日常管理、操作在符合GMP要求的同時能否為產品的質量提供有效的保證，因此驗證是軟件系統完善和升級的基礎。

　　基于此，企業應按照相關的法律法規、技術標準和指南要求，結合企業生產的產品、風險分析和驗證的情況，制定完善的符合要求的質量控制、質量保證文件。完善的質量保證體系是保障藥品生產全過程符合法規要求，提高產品質量，減少混淆、差錯和交叉污染的必要條件。

　　做好了以上準備工作，新版GMP的推行將會逐步變為現實。當然，隨著新版GMP的實施而帶來的生產成本的增加，可能導致部分附加值低的基本藥物的生產和使用在現有價格體系下將可能逐步萎縮直至退出市場。

　　我國新版GMP實施在即，從法規層面上保障了萬千百姓的安全用藥，對廣大中國藥品生產企業來說，是一種挑戰，更是一個難得的機遇;是企業淘汰落后，實現升級換代，在更高平臺上展翅高飛的起點。對此，藥企必須做好充分的準備。