韓東一：在防聾治聾征途上拓荒前行

　　現存聾人2004萬，占殘疾人總數的24.16%，占全國人口的1.58%。其中7歲以下聾兒80萬，并以每年新增3萬聾兒的速度在增長……如此之多不得不生活在無聲世界的不幸者，構成了中國聽力殘疾人口的驚人規模。

　　剛剛率領同事摘得2007年度中華醫學科技獎二等獎的解放軍總醫院耳鼻咽喉頭頸外科主任、耳鼻咽喉研究所副所長韓東一教授告訴我們，目前，使重度耳聾患者重返有聲世界的最好方法是進行人工耳蝸植入術，然而如果對中國現有聾人全部進行人工耳蝸植入手術至少需要耗資3.6萬億元。以我們現有的國力實現此目標尚有困難。當前，通過耳聾基因診斷明確病因；利用婚前咨詢和產前診斷來減少聾病殘疾兒的出生是我國防聾治聾的根本途徑之一。

　　韓東一等獲獎的成果名為“聾病遺傳資源的收集保存及聾病分子遺傳機制的基礎研究與臨床應用”。提及這次獲獎，韓東一教授表示：“這是集體的榮譽，與解放軍總醫院耳鼻咽喉頭頸外科、耳鼻咽喉研究所多年的聾病研究積淀密不可分，是整個團隊十余載團結協作的結果。我們只是朝著老師、已故姜泗長院士生前未競的目標邁進了一步。”

　　科研工作，總給人嚴謹、嚴肅和難以親近的感覺。但是當我們走近韓東一團隊，卻發現聾病遺傳資源的收集保存、耳聾基因基礎及臨床應用研究竟是那樣生動鮮活。

　　江西省蓮花縣清塘村，山清水秀。村里有一戶姓金的人家讓人不敢親近。因為從清朝末年開始，這個古老家族傳宗接代的男人，幾乎一半非聾即啞。

　　家族里接二連三地生出耳聾的男孩，而聾兒的父母卻都正常。這是命運的安排，還是邪魔的報復？吃同樣的糧，飲同樣的水，為什么全村只有他們家族中的男人遭受耳聾幽靈的詛咒？風水先生煞有介事地告訴金家人：由于他家朝西的老宅正對著遠處的獅子崖，因而遭到“獅子神”的報復。如不遷走，以后生下的孩子不是聾子瞎子，就是瘸子。

　　為了結束百年的噩夢，金家放棄了老宅，按照風水先生的指點蓋了一棟新房，希望從此擺脫耳聾幽靈的糾纏。1999年，金家侄女李淑華生了個兒子，取名匡曉鵬。到了該學說話的年紀，曉鵬雖然會哭會笑，卻不會叫“爸爸”、“媽媽”。李淑華的心提了起來，帶曉鵬到醫院做聽力檢查，診斷為“先天性耳聾”……金家人再次陷入絕望。

　　無奈之中，李淑華能夠做到的，只有幫兒子盡量避免因聾變啞的悲慘宿命。她為兒子配了一個助聽器。為了教曉鵬說話，李淑華辭掉了工作。8年來，李淑華每天從早到晚教兒子說話。通常一聲狗叫，一聲汽笛，就要花上幾周時間。巨大的努力只帶來微小的結果，枯燥的語音訓練不但讓兒子反感，母親也逐漸喪失了信心。李淑華甚至動過帶兒子臥軌自殺的念頭……

　　一次，李淑華將不聽話的兒子反鎖在家。淘氣的曉鵬竟從7米高的二層樓窗口摔了出去。當淑華沖到街上，將鼻眼歪腫的兒子摟在懷里大哭時，曉鵬突然開口說話了：“媽媽不哭！曉鵬聽話，曉鵬好好說話……”從那之后，她再沒動過放棄教兒子學說話的念頭。

　　2003年的一天，李淑華偶然看到一個關于耳聾的電視節目，于是抱著一線希望，給節目中的嘉賓——解放軍總醫院耳鼻喉科的楊偉炎主任寫了封信，很快，這封求救信轉到了在國內率先尋找典型遺傳性耳聾家系的該科博士王秋菊手里。王秋菊率調查小組即刻趕赴江西。經過查訪，王秋菊等發現金家五代直系血親的40多人中，耳聾的男性竟有9人！更奇特的是：家族中的女性均不發病，發病的均是直系女性的男性后代，均為隔代遺傳……調查小組給家族里的所有成員抽取了血樣，帶回北京展開基因檢查。

　　人體中有3萬多種基因，要想找到其中一個，簡直猶如大海里撈針；一旦尋找到耳聾遺傳的大家系，無疑縮小了尋找范圍。不過與耳聾有關的基因200多個，目前發現的只有60個，金家的致病基因究竟是哪種？

　　王秋菊博士和她的同事們緊張地研究，終于采用排除法，找到了這一家系中由女性攜帶的X染色體隱性遺傳的致聾基因，并且得到國際人類基因組命名委員會的認可。百年的“魔咒”終于破解。研究的結果雖然讓家族中的女人們傷心不已，但家族的悲劇也就此宣告結束——借助產前基因診斷技術，為該家族生出正常孩子提供了保證。

　　誰掌握了寶貴的耳聾遺傳資源，誰就擁有了揭開耳聾奧秘的金鑰匙。經過幾年努力，解放軍總醫院耳鼻咽喉研究所的專家們陸續收集到50余個具有中國特色的遺傳性耳聾大家系，每個家系都有各自不同的遺傳規律；不同的遺傳規律背后，隱藏著不同的致病基因；不同的致病基因，都演繹著不同的攻關故事。

　　幾乎是在王秋菊在江西的家系調查工作獲得突破性進展的同時，剛從美國回科工作的袁慧軍博士也從山東傳來捷報：他們在德州發現了中國首例DFNA9遺傳性耳聾家系！這個家族四代193位成員中（其中在世的113人），竟有39個耳聾患者。這個家族的發病特征是：男女發病率相當，發病年齡從7歲至45歲不等，聽力下降的癥狀隨年齡增長逐漸加重，均為“遲發性、進行性聽力下降”。

　　并非每次耳聾家系采集過程都如此順利。事實上，一些大的耳聾家系中，成員彼此住得很遠，有的甚至疏于聯系，不知搬到何處。為了獲得完整的家系資料袁慧軍等有時有時要趕上幾百里路。2004年，僅江西一省她們就到了14個縣，3周走了4700公里，先后調查了20多個耳聾家系，沿途累計向數萬人進行了科學宣教。

　　如今，每一位到解放軍總醫院聾病分子診斷中心就診的患者，一經查出攜帶藥物性耳聾遺傳易感基因，就會第一時間收到一張名片大小的“用藥指南”卡片，上面寫著該患者通過基因診斷確定所禁用的所有抗生素種類，要求患者及其家屬在看病時將此卡片出示給醫生，從而對耳聾進行有效的早期干預。

　　這個小小卡片，牽出的是戴樸教授等的大故事。戴樸是已故姜泗長院士的得意門生，無論臨床還是科研都是韓東一麾下的得力干將。2003年他率先將耳聾基因診斷技術引入國內。

　　為了掌握遺傳性耳聾的第一手資料，近幾年來，戴樸親自帶領由十幾名研究生組成的團隊，足跡遍布北京、上海、山東、山西、黑龍江、云南、福建、廣東、江西、內蒙古、新疆、西藏、甘肅等24個省（市、區）的28個地區，收集了5000余例耳聾患者或家系的臨床資料和DNA標本，所有病例均具有詳細的病史紀錄和聽力學檢查。從東北的牡丹江到西藏的拉薩，從云南的臨滄到新疆的庫爾勒，一路跋山涉水，這支隊伍不顧奔波勞累，在很短時間內，組建了中國最大的、保存標本超過5000例的最大聾病基因庫。迄今為止，這樣大規模的樣本采集在國內尚屬首次。

　　戴樸等的汗水沒有白流。他們獲得了符合中國人群遺傳特征的聾病基因流行病學數據，揭示了中國耳聾人群的發病病因——遺傳因素約占60%；GJB2和SLC26A4兩種基因突變分別為中國耳聾人群最常見的第一、第二位病因；繪制出中國耳聾人群常見基因突變圖譜，確立了各基因在中國人群的熱點突變，在臨床指導了耳聾篩查程序的確立及耳聾基因診斷芯片中基因及突變位點的確立，使耳聾基因診斷的程序科學化、檢測高效化，朝著大規模、高通量、低成本篩查耳聾基因的目標邁進。

　　4年前，剛從美國歸來不久的戴樸與袁慧軍合作，針對線粒體母系遺傳氨基糖甙類藥物敏感致聾位點線粒體A1555G突變，自主研制了相關基因檢測試劑盒（2006年獲得國家發明專利授權）。應用此試劑盒在5000余例全國各地區聾校及醫院門診就診耳聾患者中發現由線粒體DNA A1555G突變致聾的患者近200例，平均每發現1個線粒體 A1555G突變的耳聾患者，就可以避免其家庭內10個母系成員因應用氨基糖甙類抗生素而出現耳聾，通過此試劑盒檢測出的陽性個體及其母系親屬將發給一張如前所述的“用藥指南”卡片，明確禁用氨基糖甙類抗生素，在耳聾早期干預上發揮了重要作用。

　　戴樸教授介紹說，在我國，藥物性耳聾多發在貧困地區，由于患者多是兩、三歲的幼童，大約出現在打針后一兩月后，許多人沒有考慮遺傳因素，因此這種悲劇一發再發。我們在全國各地進行調研時曾痛心地看到在云南昆明，有一個不幸家庭居然5個孩子全是藥物性耳聾！而攜帶這種基因突變的家庭成員，有的家庭里有一兩個，有的多達25個！

　　解放軍總醫院耳聾基因診斷中心成立后，第一個趕來求助的是一對來自徐州的夫婦。那是2005年的7月，女方已經懷孕18個月，就診時還帶著6歲的耳聾兒子。經過檢查，男孩很快被診斷為遺傳性耳聾，父母均為耳聾基因突變的隱性攜帶者，排除了第一胎由環境因素導致耳聾的可能性，推測他們再生聾兒的概率為25%。接著，戴樸教授通過羊水為胎兒做了產前基因診斷，欣慰地發現胎兒只攜帶了父親的一條突變等位基因，意味著是一個正常孩子。七個月時，男人又帶著胎兒的臍帶血再次赴京，檢查結果仍舊正常……2006年春節前夕，戴教授接到從徐州打來的報喜電話：一家人笑逐言開，果真生下了一個聽力正常的孩子！

　　幾年下來，聾病基因診斷中心已經在30個已育有一個聾兒的家庭再生育時，應用基因診斷配合產前診斷的方法阻止了耳聾患兒的再出生，其工作流程均為首先針對聾兒進行耳聾基因分析和診斷，確診其為GJB2或SLC26A4基因突變致聾后再確定父母的基因型，確定其再發風險為25%，在早至8周時即應用羊膜腔穿刺方法進行產前診斷，共有7個胎兒診斷為仍患有遺傳性耳聾，父母均自愿選擇終止妊娠。另17個后代已出生，均順利通過聽力學篩查或其后的聽力學檢測，聽力發育均正常，成功率達到100%。6個胎兒仍在孕育中，預計均為正常聽力后代。

　　韓東一說，聾病防治主要包括傳導性耳聾和感音神經性耳聾防治兩個方面。半個世紀以來，傳導性耳聾已經取得成熟的經驗，治療有效率達90%以上。而感音神經性耳聾的預防和治療是聾病基礎研究的熱點與難點。目前無論是產前診斷，還是胚胎篩查，都是對感音神經性耳聾的預防；至于治療，除了昂貴得難以普及的人工耳蝸移植外，目前仍束手無策。因此，治療感音神經性耳聾，成了姜泗長院士生前未競的夢想。

　　今天，在解放軍總醫院耳鼻咽喉研究所耳神經生物中心的實驗室內，在儀器、試管、顯示屏和資料堆間，一位42歲的教授正在圓著姜老的夢。他就是解放軍總醫院耳鼻咽喉研究所耳神經生物中心主任楊仕明博士。

　　生物新技術的應用推動了聾病基礎與臨床研究。從日本留學歸國不久，楊仕明利用基因敲除獲得了聾病動物模型，發現基因缺陷可以導致小鼠嚴重聽力障礙，并且內耳聽覺器官包括毛細胞、支持細胞和螺旋神經節等出現不同程度的損害。

　　傳統觀點認為：由于毛細胞死后不會再生，因此感音神經性耳聾無法醫治。事實上，感音神經性聾最終得以治療之最關鍵技術是毛細胞再生，而實現臨床應用最重要的是研發具有臨床應用前景的產品——高效安全可靠的基因載體。目前，楊仕明課題組已通過基因轉入的方法，不僅在豚鼠身上成功實現毛細胞再生，并且得到了重復實驗驗證。楊仕明樂觀地表示：“毛細胞再生的成功，為實施感音神經性耳聾的基因治療提供了可能。我希望這個實驗成果能在不久的將來應用到臨床，早日拯救那些被宣判為‘不治’的耳聾患者。”

　　就這樣，韓東一團隊從聾病分子遺傳機制、聾病分子流行病學到耳聾基因診斷的臨床應用、聽覺神經生物學研究等三方面分兵把守，團結協作，在防聾治聾征途上不斷拓荒前行。近年發表論文47篇，其中SCI收錄12篇，累計影響因子為43.4分，其中最高影響因子12.43分。申請聾病相關基因檢測技術專利7項。研究成果在全國推廣應用已達50家。