大多數藥物是由小分子組成的，它們可靶定一類細胞膜表面上發現的蛋白質。研究這些微妙的相互作用，對于有效藥物的設計是必不可少的，但是，這一任務是非常具有挑戰性的。
現在，美國亞利桑那州立大學生物Biodesign研究所的陶農建（Nongjian Tao）及其同事，在最近的《Science Advances》雜志發表文章，描述了一種新方法，用于研究小分子及其與膜蛋白之間的交流。這項研究將使科學家和臨床醫生能夠以前所未有的精度、在非常小的尺度上，研究這些相互作用。
這項新的研究，對于細胞水平上對生物功能的基礎性研究，有著廣泛的意義，也為新藥物的設計提供了一個高效的平臺，可使藥物設計進行的更快速、更準確，成本更低。
這種方法首次可讓研究人員直接、實時地測量小分子與完整細胞上膜蛋白之間的結合動力學，而不使用分子標記。延伸閱讀：顧臻創新設計:序貫粒子兩種藥物靶定癌細胞不同部位。
靶向的方法
陶農建教授也是南京大學特聘教授，近年來在單分子電子學、化學和生物傳感器方面做出了一系列原創性工作。他指出：“大多數藥物是小分子，大多數的藥物靶標是膜蛋白。從制藥學角度來看，確定小分子和膜蛋白之間的結合是非常重要的，對于理解基本的細胞過程也非常重要。”
準確的藥物設計不僅需要了解小分子藥物和它們所結合的膜蛋白，而且還需要關于“隨時間的推移這個過程如何發展”的信息——所謂的結合動力學系統。藥物結合以及游離于受體的速度，對藥物的療效和安全性，有直接的影響。
結合動力學的優化，可讓藥物設計者精確控制兩個關鍵的參數——被稱為Kon和Koff。它們代表小分子蛋白結合事件和小分子的解離。
傳統上來說，這樣的研究要求將蛋白質從它們在細胞膜上的天然環境中去除。一旦從細胞中提取出來，膜蛋白就被固定在一個表面上，檢測它們與小分子之間的相互作用。不幸的是，隨后從細胞環境中的提取，可能會改變膜蛋白的行為。
與生物分子相比——往往是幾千道爾頓，用于大多數藥物的小分子，在大小上近似于幾百道爾頓。（一達爾頓大約等于一個核子的質量）
小分子的微小尺寸，可讓我們對結合動力學進行精確的研究。這一事實已經使藥物篩選過程成為一件艱巨而昂貴的事情。從藥物發現到最終的商業化，通常需要10到12年的研究，每開發一種新藥的成本接近于10億美元。
除了檢測固定在表面上的膜蛋白的結合動力學，動物試驗通常被用來嘗試驗證新的藥物，但成本很高，而且這些方法是低效的，往往會引發倫理問題。此外，即使是成功的結果，也并不總是適用于人類患者。
一個新的發現
藥物開發領域正日益朝向基于細胞的、高通量篩選的方法，在小分子與膜蛋白的天然環境中檢測它們之間的相互作用。然而，利用目前的技術，樣品分子越小，就越難檢測到。一種流行的檢測方法，涉及到樣品分子的熒光標記。在這里，一種染料顆粒被固定在分子上以進行研究，但標記分子可以深刻地改變這些小分子的性能。
這種新技術利用標準的顯微鏡方法，為基于細胞的試驗提供了一種平臺，而無需使用熒光標記。它首次提供機會，讓我們以很高的分辨率實時地研究結合動力學。該方法依賴于一個事實，即結合和解離事件會改變細胞膜的形狀，使其變形。
這個成像過程被稱為微分光學檢測。隨著小分子撞擊表面膜蛋白，它會改變膜的表面張力。陶教授說：“這種變化是非常微小的——小到幾納米或更少。我們有一種方法，以很高的精度跟蹤這種變化——納米級。”此外，該技術與簡單的光學顯微鏡兼容，但這些技術——包括相對比成像或表面等離子體共振（SPR），可用于增強圖像的對比度。
在邊緣
為了完成微妙的檢測，研究人員沿細胞膜邊緣選擇了2個區域。當小分子與蛋白質結合時，膜就會變形。由于光強度的變化，這種機械變形可被光學檢測到。這種間接檢測，可讓我們隨著時間的推移，檢測到非常小的細胞膜變化。
陶教授把這個過程比作發現外行星（太陽系之外的行星）的技術。雖然這樣的物體太微弱和遙遠，因此不能直接探測到，但是，由于看不見的太陽系外行星引起的重力影響，我們可以從波動的星光推斷出它們存在的證據。
在目前的研究中，研究人員使用相位對比成像技術，來實時檢測完整細胞內大分子、小分子與膜蛋白之間的相互作用。雖然中心的重點是小分子的檢測，但是大分子的相互作用有助于驗證結果，因為所觀察到的結合動力學可以與傳統的檢測手段得到的實驗數據相比。對于小分子檢測，陶教授的團隊使用檢測乙酰膽堿的膜蛋白——已被廣泛研究的一種模型系統。
這種新方法使“膜蛋白-小分子相互作用的研究”更加接近于實際發生在生命系統中的行為。該平臺與基于細胞的試驗一致，并有望能夠實現更快、更便宜和更精確的藥物設計，從而為細胞生物學的基本問題帶來新的見解。
陶教授表示，他們為這項技術感到振奮，并正在努力進一步發展它，從而強調了這項新技術在學術研究機構和制藥實驗室中的作用。