Foxp1蛋白調控棕色及亮色脂肪細胞分化與產熱的重要作用

　　在全球范圍內，肥胖及肥胖相關代謝性疾病如二型糖尿病患者，等正以驚人的速度不斷增長，嚴重影響了人們的生活質量。棕色 (brown adipocyte) 及亮色 (beige adipocyte) 脂肪細胞是進行適應性產熱的重要場所，其主要功能是消耗能量。通過激活棕色及亮色脂肪其產熱功能，對于對抗肥胖及二型糖尿病具有重要意義。腎上腺素信號通路 (Adrenergic signaling) 是中樞神經系統調控脂肪適應性產熱的重要信號通路。腎上腺素信號通路通過誘導棕色脂肪PGC1α/UCP1的表達和活化，促進棕色脂肪產熱；同時也可以促進白色脂肪進行脂裂解。腎上腺素受體，包括α/β受體，是該信號通路的重要組成部分。

　　脫敏作用是細胞的一種自我保護機制，可使細胞免受過量信號所帶來的傷害。脫敏作用通常通過受體的磷酸化，受體的內化及下調受體的mRNA水平來降低受體的密度。其中，腎上腺素β受體Adrb1及Adrb2通過內吞來實現其脫敏作用，而β3型受體Adrb3由于缺少PKA及GPCR 激酶作用的磷酸化位點，所以不能進行內吞作用，而之前的研究顯示Adrb3確實存在脫敏現象，但具體機制還不是很清楚。

　　2019年11月7日，上海交通大學Bio-X研究院郭熙志組與瑞金醫院的王計秋課題組合作在Nature Communications在線發表了題為Foxp1 controls brown/beige adipocyte differentiation and thermogenesis through regulating β3-AR desensitization 的研究論文，該工作闡明了Foxp1在調控棕色及亮色脂肪細胞分化及適應性產熱方面發揮的重要作用，并揭示了Foxp1通過調控β3-AR的轉錄，從而調控其脫敏過程的機制。

　　研究人員發現，在脂肪細胞中特異性敲除 Foxp1 提高了棕色脂肪細胞分化及活性，加快了白色脂肪細胞棕色化進程，敲除小鼠整體能量代謝增強并可以抵抗高脂飲食所誘導的肥胖及胰島素抵抗；相反，在脂肪細胞中特異性過表達 Foxp1，破壞了小鼠的適應性產熱能力而導致其在高脂飲食作用下更易肥胖。

　　深入研究發現，棕色及亮色脂肪細胞中Adrb3/cAMP/Erk1/2 信號通路的激活可以促進Foxp1的表達；Foxp1作為轉錄因子通常在細胞核中發揮作用，它通過與在脂肪細胞分化及產熱中發揮核心作用的Prdm16-C/EBPβ 復合物相互作用，并結合在靶基因的啟動子部位，共同抑制了Adrb3及PPARγ 的轉錄，在轉錄水平上參與Adrb3的脫敏作用調節，在脂肪細胞發育及適應性產熱方面發揮重要作用，為研究治療肥胖及慢性代謝性疾病提供了新的理論線索。

　　原文鏈接：

　　https://www.nature.com/articles/s41467-019-12988-8