饒子和團隊揭示Mgm1誘導融合線粒體內膜彎曲機制

　　2月10日，《美國國家科學院院刊》（PNAS）雜志在線發表了中國科學院生物物理研究所饒子和課題組、胡俊杰課題組和美國科學院院士JodiNunnari課題組合作的研究論文“Structural analysis of a trimeric assembly of the mitochondrial dynamin-like GTPase Mgm1”。該研究解析了線粒體內膜融和蛋白Mgm1在結合GDP狀態下的晶體結構，并提出了Mgm1通過多模態聚合和多位點膜結合誘導融合所需的膜彎曲的分子機制模型。

Mgm1介導膜融合的模型圖

　　線粒體是由雙層膜包被的細胞器，在細胞內持續發生融合和分裂以維持其正常功能。饒子和與胡俊杰團隊前期合作闡明了線粒體外膜融合蛋白Mitofusin（MFN）介導膜拴連和融合的機制。然而，線粒體內膜的融合更為復雜，雖然該反應也依賴于發動蛋白超家族的Mgm1或OPA1蛋白，但這些蛋白在發揮功能時又通過蛋白酶水解衍生出含跨膜區的長型和可溶性的短型，兩者缺一不可。內膜融合的缺陷導致線粒體DNA的丟失，小鼠的胚胎致死，以及人類視神經萎縮癥等遺傳疾病。但是其分子機制仍舊不甚明了。

　　饒子和和閆利明團隊解析了釀酒酵母Mgm1蛋白短型全長的結構，發現其單體構象與膜裂解蛋白發動蛋白-1（Dynamin-1）很相似，又形成了首尾相接的三聚體以及反向背靠背的二聚體。胡俊杰課題組通過酶活測定、體外多聚體分析和膜結合等生化實驗驗證了結構的發現。Nunnari課題組此前獨立在酵母細胞中進行了Mgm1的結構功能驗證，發現與本文中解析的結構高度吻合，同時也平行驗證了Mgm1存在至少兩個膜結合位點的重要發現。

　　該研究投稿的過程中，德國的一個團隊報道了嗜熱毛殼菌短型Mgm1的晶體和電鏡結構，并發現該蛋白可以像膜裂解發動蛋白一樣在膜上纏繞成多聚體，以介導線粒體嵴的發生和膜融合可能需要的膜彎曲。本研究發現的“背靠背”結合界面在嗜熱毛殼菌Mgm1中保守，但首尾相連的界面和多位點膜結合等發現此前未有報道。因此，本研究提出的全新模型很好地整合了Mgm1膜結合的特點，也部分解釋了為何一個形似裂解蛋白的發動蛋白成員能夠反過來介導融合。

　　饒子和、JodiNunnari和胡俊杰是論文的共同通訊作者。饒子和課題組的閆利明、胡俊杰課題組的齊元博及Nunnari課題組的Derek Ricketson為論文的共同第一作者。該研究得到國家重點研發計劃、國家自然科學基金和NIH基金等的支持。