色譜質譜聯用中最典型的應用為氣相色譜質譜法(Gas Chromatography-Mass Spectrometry, GC-MS)以及液相色譜質譜法(Liquid Chromatography-Mass Spectrometry)。
其優勢在于通過色譜質譜的聯用，解決了質譜中如果離子之間質量過于相似而無法分辨的情況。在色譜法中，滯留時間(Retension Time)給出了混合物中不同種類物質的結構信息，預分離操作提高了質譜設備的可信度。此方法類似于離子遷移率質譜法(Ion Mobility Spectrometry-MS, IMS-MS)。
應用此方法的難度在于如何耦合色譜設備與質譜設備。其中最常用的方法為電噴霧電離(Electrospray Ionization, ESI)。