細胞外囊泡介導的eNAMPT系統性遞送有望抗衰老

　　近日，華盛頓大學醫學院的研究人員發現了一種存在于人和小鼠等動物體內的酶-細胞外煙酰胺磷酸核糖轉移酶(extracellular nicotinamide phosphoribosyltransferase，eNAMPT)，當把年輕小鼠的eNAMPT注入老年小鼠時，可有效防止衰老相關的功能下降和疾病，甚至延長壽命。這些研究表明，通過系統性遞送含有eNAMPT的細胞外囊泡有望成為一種有效的抗衰老手段。

　　該研究由發育生物學家Shin-ichiro Imai教授主導，他們發現小鼠和人類的eNAMPT隨著年齡增長而逐漸減少。但是，將年輕小鼠的NAMPT注射到老年小鼠后，老年小鼠變得更年輕、健康、活躍。注射NAMPT的老年小鼠在身體活動、代謝、大腦功能以及壽命上均由顯著的提升。

eNAMPT水平隨著年齡降低，提高eNAMPT水平可促進NAD+（煙酰胺腺嘌呤二核苷酸）合成，發揮抗衰老和延長壽命的作用

　　隨著年齡的增長，我們體內輔酶NAD+水平逐漸降低。在哺乳動物體內，NAMPT是NAD+合成途徑中的限速酶，而煙酰胺單核苷酸(nicotinamide mononucleotide,NMN)介導NAMPT酶活性。Imai實驗室和其他研究人員共同發現了NMN以及另外一個NAD+中間體，煙酰胺核糖(nicotinamide riboside ,NR)，并將其作為一種抗衰老策略。

　　研究者首先推斷，既然身體有如此多的冗余系統來維持最佳的NAD水平，那么它一定很重要。與之相關的研究暗示NAD水平控制著壽命以及年齡相關的健康狀況。我們知道，不管是在昆蟲、果蠅、小鼠還是人類體內，NAD水平隨著年齡增長不可避免的降低，因此，許多研究人員都希望通過維持NAD水平找到抗衰老的治療方法。

　　前期的研究表明，基因敲除小鼠脂肪組織中的NAMPT會影響胞外和血液循環中的eNAMPT水平，并與遠端組織中NAD+水平的降低有關，比如下丘腦。下丘腦在控制體溫、渴感、晝夜節律以及荷爾蒙水平中起關鍵調節作用，并利用脂肪組織中產生的eNAMPT來合成NAD+。

　　下丘腦是哺乳動物衰老的高級控制中心，研究人員假設脂肪組織中分泌的eNAMPT在衰老和壽命中起關鍵作用。最初的研究發現人類和小鼠血液中eNAMPT水平隨著年齡而降低，表明eNAMPT分泌相關的機制在人類和小鼠中都是重要且保守的。有趣的是，血液中eNAMPT的水平與檢測后的壽命密切相關。檢測時eNAMPT水平越高，壽命越長。Imai表示，eNAMPT水平可以非常精確的預測小鼠的壽命。不過，人類是否也是如此尚不明確，但這些結果表明eNAMPT水平應該作為壽命標志物進一步研究。

　　在這些研究結果的基礎上，研究人員得出了一個有趣的假設：血液中eNAMPT水平不僅僅在衰老中扮演重要角色，也調控著哺乳動物的壽命。

　　為了在動物模型中得到驗證，研究人員構建了一個基因工程小鼠模型，該小鼠能夠在脂肪組織中持續高水平合成NAMPT，即使隨著年齡增加也是如此。最初的實驗證實這些脂肪組織特異性NAMPT敲入(ANKI)動物在血液循環中維持著年輕水平的eNAMPT，并在不同的組織中NAD+水平也增加了，包括下丘腦、海馬、胰腺和視網膜。與對照對照相比，ANKI小鼠跑輪能力得到了增強，睡眠質量也更好。同時，在ANKI小鼠身上也發現了與胰腺、視網膜、海馬體NAD+水平提高相關的代謝、感光和認知功能的提升。

　　有意思的是，與雄性ANKI小鼠相比，雌性ANKI小鼠壽命更長，達到了2年。這些結果證實了，維持年輕水平的eNAMPT對于延緩小鼠衰老并延長壽命是至關重要的，盡管有明顯的性別差異。

　　進一步的研究發現，脂肪組織分泌的eNAMPT在血液循環中以細胞外囊泡(extracellular vesicles ,EVs)的形式存在，并被細胞攝取以提高NMN/NAD+合成。因為沒有囊泡的eNAMPT不能被細胞內化，因此，EVs對eNAMPT發揮功能可能是非常重要的。此外，研究者將年輕小鼠的含有eNAMPT的細胞外囊泡(EV)注射給普通小鼠以延緩衰老。與對照相比，注射含有eNAMPT的EV的老年小鼠看起來更加年輕，而且更加活躍。

　　或許更值得注意的是，注射含有eNAMPT的細胞外囊泡(EV)可以顯著延長老年小鼠的壽命。所有注射生理鹽水的對照小鼠壽命沒有超過2.4年的，而接受eNAMPT注射的小鼠，其中一只至今依然活著，已經活了1029天，也就是2.8年。

　　人類的eNAMPT也同樣在細胞外囊泡中，下一步研究將調查老年人疾病是否與低水平的eNAMPT有關，以及補充囊泡化的eNAMPT是否能夠延緩衰老。

　　作者表示：“我們當前的研究證實了在小鼠模型中，EV介導的系統性eNAMPT遞送可緩解年齡相關的組織器官功能降低，比如下丘腦、海馬體、胰腺和視網膜，并能降低年齡相關的死亡率，延長壽命。”

　　這些發現表明，細胞外囊泡(EV)介導的eNAMPT系統性遞送有望成為有效的抗衰老手段。