新技術找到人類蛋白質關鍵變構位點

根據6日發表在《自然》網站上的一項新研究，人類蛋白質表面的潛在治療靶點的數量比之前認為的要多得多。西班牙巴塞羅那基因組調控中心（CRG）的研究人員開發出一項突破性新技術，揭示了許多控制蛋白質功能的“秘密大門”，從理論上講，這些“門”可以顯著改變癡呆癥、癌癥和傳染病等各種疾病的進程。現在，他們已經繪制出這些被稱為“變構位點”的靶點的第一張圖。

這種發現靶點的方法可能會改變藥物發現的“游戲規則”，從而研發更安全、更智能且更有效的藥物。它使世界各地的研究實驗室能夠靶向任何蛋白質，包括那些以前被認為“無藥可及”（undruggable）的蛋白質。

蛋白質在所有生物體中發揮著核心作用，并執行重要功能，如提供支撐結構、加速反應、充當信使或對抗疾病。它們由氨基酸組成，在三維空間中折疊成無數不同的形狀。蛋白質的形狀對其功能至關重要，氨基酸序列中只要有一個錯誤就會對人類健康造成潛在的毀滅性后果。

變構是蛋白質功能中一大未解之謎。當分子與蛋白質表面結合時會產生變構效應，這反過來又會導致該蛋白質遠處的位置發生變化，從而通過“遙控”來調節其功能。許多致病突變，包括許多癌癥驅動因素，都是因為其變構效應而具有病理性。

盡管變構位點很關鍵，但它們卻非常難找。此次，研究人員開發了一種名為雙深度PCA（ddPCA）的技術來應對這一挑戰。他們將其描述為一種“蠻力實驗”，就好比發現一輛車有問題之后，不只是檢查局部，而是拆卸整輛車，并逐個檢查零件。通過一次性測試一萬件零件，研究人員確定了所有真正重要的部件。

CRG系統生物學項目協調人、該研究報告的作者本·萊納教授解釋說：“我們故意以數千種不同的方式打破事物，以建立一個事物如何運作的完整圖景。”

該方法通過改變構成蛋白質的氨基酸來發揮作用，從而產生數千種不同版本的蛋白質，而序列中只有一兩個差異。然后，研究人員在實驗室的活細胞中同時測試突變蛋白質的影響。

研究人員稱，每個細胞都是一個小工廠，會生產不同版本的蛋白質。在一個試管中有數百萬個不同的工廠，因此可以非常迅速地測試一種蛋白質的所有不同版本的工作情況。實驗收集的數據被輸入計算機神經網絡進行分析，產生全面的地圖，精確定位蛋白質表面的變構位置。