新一代microRNA療法獲批臨床，Regulus股價大漲54％

　　Regulus Therapeutics宣布，美國FDA批準該公司在研新藥RGLS8429臨床（IND）申請，用于治療常染色體顯性多囊腎病(ADPKD)。

　　受此消息影響，該公司股價大漲54%。

　　ADPKD由PKD1或PKD2基因突變引起，是最常見的人類單基因疾病之一，也是終末期腎病的主要原因。該疾病的特征是主要在腎臟中發展出多個充滿液體的囊腫，而在肝臟和其他器官中的程度較小。過度的腎囊腫細胞增殖最終導致大約50%的ADPKD患者在60歲時出現終末期腎病。僅在美國就有大約14萬人確診，估計全球患病率為400-700萬。

　　Jynarque（托伐普坦，加壓素V2拮抗劑）于2018年獲FDA批準，是目前臨床上唯一一款治療ADPKD的藥物。不過該藥物由于可能導致致命肝損傷，因此FDA強制其說明書中增加黑框警告。此外，該藥物的使用受到REMS計劃的限制，且使用過程中需要監測肝臟標志物水平。即使如此，Jynarque 2021年在美國的銷售收入仍達到8.37億美元。

　　Regulus成立于2007年9月，由Alnylam和Isis（現在的Ionis）聯合成立。Regulus專注于發現和開發針對microRNA的創新藥物。microRNA是天然存在的小型非編碼RNA，長度為20-25個核苷酸。microRNA通過與信使 RNA（mRNA）的 3' 非翻譯區 (UTR) 的序列特異性結合來調節靶基因的表達，從而阻斷目標mRNA的翻譯或致使其直接降解。大約有2600個預測的成熟人類 microRNA，其中600個被認為是經過充分驗證的，并提供了大量新的靶向機會。

　　PKD1或PKD2基因突變可使miR-17表達增加，導致PC1和PC2蛋白水平降低。RGLS8429是一種新型的下一代寡核苷酸，旨在抑制miR-17并優先靶向腎臟。從而使尿外泌體樣囊泡中的PC1和PC2蛋白水平增加，逆轉囊腫形成。

　　臨床前模型顯示，RGLS8429聯合托伐普坦，使腎功能、腎臟大小和其他疾病嚴重程度測量指標均有明顯改善。

　　與Regulus一代化合物RGLS4326相比，RGLS8429不抑制AMPA谷氨酸受體 (AMPA-R)，未發現CNS毒性。RGLS8429的體外藥理學活性、PK/PD值與RGLS4326相似。

　　Regulus將在健康志愿者中進行I期單次遞增劑量（SAD）研究，以評估 RGLS8429的安全性、耐受性和藥代動力學。在SAD研究之后，將在成年 ADPKD 患者中啟動Ib期多次遞增劑量（MAD）研究，以評估RGLS8429 的安全性、耐受性和藥代動力學，并評估RGLS8429在三個不同劑量水平在多囊蛋白、囊性腎體積 (htTKV) 和整體腎功能方面的療效。