休眠的癌細胞為何會蘇醒？

　　最近，研究人員開發出一種新的成像方法，能夠在很長一段時間內跟蹤體內的單個癌細胞，從而揭示了“休眠的轉移癌細胞為何還能重新激活”的原因。相關研究結果發表在最近的《Nature Communications》。

　　轉移性癌細胞會從腫瘤中脫離，并穿過身體去尋找它們定居的地方。有些癌細胞會去產生新的腫瘤，而其他癌細胞則會默默地等待。在早期疾病進展中這是特別危險的，因為休眠癌細胞會遇到旨在消除原發腫瘤的藥物和治療，這使得它們有機會發展出耐藥性。

　　研究這些休眠細胞尤其困難，因為它們許多定居在骨骼中，因此很難看到它們，研究人員需要一個顯微鏡，可以透過骨骼，以足夠高的分辨率來影像活體動物的單個細胞。他們還需要一個能夠在數個月內穩定的細胞標簽，可以區分休眠的細胞和分裂的細胞。現在，來自悉尼Garvan醫學研究所的Tri Giang Phan和Peter Croucher帶領的研究小組，在《Nature Communications》發表的一項新研究，提出了一個解決方案。

　　在這項研究中，研究人員用一個固定的遺傳報告基因，在骨髓瘤細胞中表達GFP，然后用親脂性的膜染料對這些細胞進行染色，這些染料只能被非分裂細胞保留。使用活體雙光子顯微鏡和放置在脛骨的光學窗口，他們在數周的時間內，拍攝到了單個腫瘤細胞——當它們到達小鼠脛骨、并從休眠狀態轉換到生長活躍狀態的整個過程。

　　Croucher在一次新聞發布會上說：“有很多休眠細胞，但只有一些被喚醒。那些被喚醒的細胞，是在不同的時間被喚醒的。我們甚至看到一些細胞，醒來之后又睡著了。這些骨髓瘤細胞盡管來自同一腫瘤細胞株，但表現的行為卻如此不同，這給我們的第一個線索——這是來自細胞外部的一個信號，當它們醒來時，這個信號是受控制的。”

　　根據細胞遷移到哪里，它們可能被成骨細胞（這些細胞構建新的骨骼或）破骨細胞（打破在正在進行的骨重塑過程中的骨骼）包圍。為了探討主要的骨細胞類型是否包含著腫瘤細胞休眠的秘密，研究人員將骨髓瘤細胞與這2種類型的細胞共同培養，或將它們單獨培育在培養基中。

　　研究人員發現，與成骨細胞相關的骨髓瘤細胞仍然處于休眠狀態。共同作者Michelle McDonald說：“這些骨襯里細胞基本上是不活躍的，所以我們可以認為，它們提供了一個安靜的環境，在這個環境中，骨髓瘤細胞的睡眠不受干擾。”另一方面，當受到破骨細胞的影響時，骨髓瘤細胞開始分裂。

　　由于許多癌癥治療方法靶定的是分裂的細胞，研究人員檢測了骨髓瘤細胞對美法侖（melphalan，骨髓瘤的常用治療方法）的敏感性。甚至當原發性腫瘤出現了99%的減少時，仍然有休眠細胞存活下來。在治療結束后，這些細胞對癌癥的再生有促進作用。

　　假設通過撤回藥物會使局部環境變化，可導致這些細胞重新活化，Croucher的研究小組引起了破骨細胞的增殖。正如預期的那樣，這是足以重新激活脛骨中的休眠性骨髓瘤細胞。

　　“我們知道，骨重建存在于我們所有的人當中，所以一個多發性骨髓瘤細胞，可以通過其局部環境被破骨細胞改造，而以一種本質上隨機的方式被喚醒。從本質上講，一個癌細胞可以通過在錯誤的時間和錯誤的地點，而被喚醒。”

　　據Croucher介紹，這些發現具有重要的臨床意義。防止破骨細胞破壞骨骼，能保持骨骼中的休眠細胞，治療骨質疏松癥的藥物可以做到這一點。事實上，這些藥物與乳腺癌患者的生存期改善相關。

　　他繼續說道：“另一種更激進的選擇是，反其道而行之：通過激活破骨細胞和驅動骨骼破壞，來喚醒沉睡的細胞。大多數癌癥治療靶定的是活躍的分裂細胞，因此，喚醒睡眠細胞應該使它們容易受到這些療法的影響，并最終能夠消除任何殘留的病灶。”