血脂穩態調控新機制

　　10月9日，國際學術期刊JCI Insight在線發表了中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院李尹雄研究組的最新研究成果“Hypomorphic ASGR1 modulates lipid homeostasis via INSIG1-mediated SREBP signaling suppression”。該研究結果發現：去唾液酸糖蛋白受體1（ASGR1）通過INSIG1調控SREBPs的激活，敲除Asgr1能夠降低小鼠血液中甘油三酯和膽固醇的水平，從而影響血脂穩態。

　　血脂異常是代謝性疾病，包括脂肪肝、2型糖尿病、心血管疾病和中風等發生發展的主要危險因素。血液中非高密度脂蛋白膽固醇（non-HDL-c）水平升高被認為是引起心血管疾病的重要原因。一項全基因組關聯分析表明，ASGR1雜合突變人群血脂水平及罹患冠狀動脈疾病的風險降低。這項研究結果首次揭示ASGR1可能存在調控脂質代謝的生理功能，但是背后的機理尚未闡明。

　　ASGR1是肝細胞特異高表達的蛋白，主要介導去唾液酸化糖蛋白的內吞清除。過去對ASGR1的生理功能研究結果發現，其參與了衰老血小板的清除、肝特異性病毒的入侵、自身免疫疾病的發生和腫瘤的轉移等生理過程。為了驗證ASGR1與脂代謝之間的關聯及其作用機理，研究人員分別建立了 ASGR1 基因敲除的小鼠和細胞模型。實驗結果顯示Asgr1敲除小鼠的各項血脂水平均有不同程度降低，其中低密度脂蛋白膽固醇（LDL-c）的降低最為明顯。進一步研究發現，Asgr1敲除小鼠血脂的降低是由于肝細胞對脂質的吸收增多而分泌減少。ASGR1蛋白缺失后，肝細胞內調控LDLR降解的關鍵蛋白PCSK9在轉錄和翻譯水平表達降低，進而導致LDLR蛋白水平增多，促進LDL的吸收；另一方面，ASGR1蛋白缺失后，肝細胞內組裝VLDL/LDL的關鍵蛋白MTTP在轉錄和翻譯水平均明顯降低，進而導致脂質的分泌減少。

　　進一步機理研究發現ASGR1缺失能夠在蛋白水平上誘導INSIG1的上調表達，進而把調控脂質代謝的關鍵轉錄因子SREBPs錨定在內質網上，抑制SREBPs蛋白的正常轉運、剪切成熟及入核調控下游脂質合成、轉運及代謝相關基因的表達。因此，ASGR1敲除的肝細胞中，SREBPs下游靶基因PCSK9和MTTP轉錄水平降低，肝細胞對脂質的吸收增多而分泌減少。分別在Asgr1-/-小鼠和ASGR1-/-細胞上敲降INSIG1和回補表達ASGR1，均能有效逆轉ASGR1敲除引起的脂質吸收增多以及分泌減少的表型。說明ASGR1能夠通過INSIG1調控機體脂質的變化。該研究在機理上初步闡明了ASGR1影響血脂穩態的關鍵調控環節，為后續ASGR1的相關研究提供新的方向，同時也為尋找新的降血脂藥物作用靶點提供新的思路和理論基礎。

　　李尹雄研究員為論文的通訊作者，徐瑩瑩、陶家旺和于小瑞為論文的共同第一作者。研究工作得到國家重點研發計劃，國家自然科學基金、廣州市科技計劃、廣東省科技計劃、廣州再生醫學與健康廣東省實驗室前沿研究等項目的經費支持。

　　ASGR1調控脂質穩態示意圖