研究發現銅伴侶蛋白小分子抑制劑

　　中科院上海藥物所蔣華良課題組與美國芝加哥大學何川課題組、艾默里大學陳靖課題組等合作，綜合采用理論模擬以及化學生物學和藥理學實驗驗證策略，首次發現了銅伴侶蛋白的小分子抑制劑。該抑制劑可同時靶向兩種銅伴侶蛋白Atox1和CCS，并選擇性調控銅離子轉運，從而選擇性地抑制腫瘤細胞增殖，且在多種動物實驗中表現出良好的抗腫瘤活性。相關成果日前在線發表于《自然—化學》雜志。

　　臨床研究發現，癌癥患者血漿中銅離子的濃度與腫瘤的惡化程度以及藥物治療的反應相關。采用非選擇性銅離子螯合劑（如四硫鉬酸鹽）是目前調控體內銅離子水平的唯一手段。然而，臨床研究發現，銅離子螯合劑往往容易導致銅離子濃度過低，從而產生嚴重的毒副反應。此外，銅離子螯合劑還可能非特異性地螯合其他金屬陽離子，進一步產生其他毒副作用。

　　研究發現，銅離子伴侶蛋白Atox1和CCS在多種腫瘤組織中的表達明顯高于正常組織。同時，Atox1和CCS也被發現在多種白血病細胞系以及白血病病人樣本中高表達。這些信息顯示了腫瘤細胞的生存可能依賴于這些銅離子伴侶蛋白。與金屬螯合劑相比，靶向銅離子伴侶蛋白可更加特異、精細地調節胞內銅離子的濃度以及分布，從而在實現治療效果的同時減少毒副作用。

　　此次研究人員從化合物庫中篩選出一批能結合于Atox1和CCS銅轉運界面的化合物，并且獲得具有更強結合能力的化合物DC-AC50。實驗證實，DC-AC50可通過結合Atox1和CCS的銅轉運界面，阻斷銅離子在細胞內的轉運，特異性地抑制了腫瘤細胞增殖而不影響正常體細胞的存活。