一文詳解|北京協和醫院新冠診療手冊

　　前 言

　　本方案旨在提升呼吸及危重癥醫學專業醫師對新型冠狀病毒感染及其危重癥的認識，為臨床決策提供依據，促進規范化診療，提高患者救治水平。由于疫情防治形勢緊迫，本方案秉承循證、簡潔、臨床可操作的原則，推薦意見主要參照國內外指南、共識、臨床研究數據庫、大型臨床研究證據，詳見參考文獻。對目前缺乏循證醫學證據的關鍵臨床問題，我們結合一線臨床工作經驗和專家意見給出一定建議。供醫療相關專業人士參考，歡迎批評指正。

　　目錄

　　第一部分 基礎知識

　　1. 新冠病毒感染的診斷：

　　▲新冠病毒感染：流行病學史+臨床癥狀+核酸/抗原

　　▲新冠病毒肺炎：新冠病毒感染+肺部符合新冠肺炎的新發影像學異常

　　2、新冠病毒感染的分級：

　　分級需綜合考慮氧合及呼吸困難情況、重癥危險因素（免疫抑制、基礎疾病、高齡）、肺炎廣泛程度和進展速度

　　圖1. 新冠病毒感染患者的疾病分級參考

　　我國新型冠狀病毒肺炎診療方案試行第九版將感染者根據嚴重程度分為：

　　▲輕型：臨床癥狀輕微，影像學未見肺炎表現

　　▲普通型：具有發熱、呼吸道等癥狀，影像學可見肺炎表現

　　▲重型：符合下列任何一條

　　? 呼吸窘迫，RR≥30次/分

　　? 靜息狀態下，指氧飽和度≤93%

　　?動脈血氧分壓(PaO2)/吸氧濃度(FiO2)≤300mmHg

　　? 臨床癥狀進行性加重，肺部影像學顯示 24~48 小時內病灶明顯進展>50%者

　　▲危重型：符合以下情況之一者

　　? 出現呼吸衰竭，且需要機械通氣

　　? 出現休克

　　? 合并其他器官功能衰竭需ICU監護治療。

　　3、新冠病毒感染者推薦的實驗室檢查：

　　▲必要：生命體征、心電圖、血氣分析（注意記錄吸氧條件）、血常規、凝血、D二聚體、肝功、腎全、LDH、CRP、ESR

　　▲推薦：鐵蛋白、CK、cTnI、NT-proBNP/BNP、TB淋巴細胞亞群、IL-6。

　　▲可選：IL-8、IL-10、球蛋白、補體；抗MDA5抗體；抗磷脂抗體譜；胸CT（沒有72小時之內影像資料且病情危重的患者）

　　第二部分 患者治療和管理

　　1、如何判斷新冠重癥和危重癥？

　　1) 發生重癥和危重癥的高危因素：

　　雖然所有年齡段的人都有感染新冠和發生重癥的風險，但是以下人員重癥風險高，需要特別關注：

　　▲年齡≥65歲（也有指南認為≥60歲）

　　▲養老機構居住人員

　　▲未接種疫苗

　　▲患有慢性疾病（心血管疾病、慢性腎病、慢性呼吸系統疾病、糖尿病、神經認知障礙、肥胖癥等）

　　▲各種形式的免疫抑制人群(腫瘤放化療、器官或造血干細胞移植、先天性免疫缺陷、HIV感染、激素/免疫抑制劑/生物制劑使用者等)

　　▲其他：肝病、妊娠等

　　2) 重癥及危重癥的預警：

　　▲出現嚴重肺部表現的患者常在癥狀出現后第2周內發展為危重癥，需要警惕。

　　▲出現以下情況需要考慮病情加重可能：低氧血癥加重或吸氧需求增加；呼吸困難癥狀加重；炎癥指標（CRP、鐵蛋白、血沉）或乳酸顯著升高；心肌酶、肝酶和肌酐水平升高；淋巴細胞計數進行性下降；肺部影像學迅速進展。

　　2、門診新冠病毒感染患者的管理

　　表1 門診新冠病毒感染患者的治療推薦

　　1) 門診如何管理合并肺炎的普通型/非重癥患者？

　　部分輕癥患者也可以出現肺炎表現，但如果沒有其他重癥的表現或危險因素，并不一定預示不良預后。出現肺炎的影像表現而無其他危重癥因素并不構成住院指征。對于沒有危險因素的人群（比如既往健康的年輕人群）不建議常規進行CT檢查，但建議密切監測指氧，這部分患者也不建議常規加用激素。如監測指氧等指標發現轉為重癥，按重癥患者處理。

　　2) 哪些門診病人要考慮行抗病毒治療？

　　▲以下新冠患者可能需要抗病毒治療：

　　? 65歲以上（不考慮危險因素和疫苗情況，也有指南推薦≥60歲）；

　　? 有中重度免疫抑制（不考慮疫苗情況）；

　　? 多種重癥危險因素（不考慮年齡或疫苗情況）；

　　? 未接種疫苗的50歲以上人群（不考慮危險因素，尤其是沒有接種過任何疫苗，也無既往感染史的人）；

　　▲以下患者不推薦治療：65歲以下，免疫功能正常，既往健康，全程接種疫苗，無危重癥風險因素。

　　3)如何合理使用奈瑪特韋/利托那韋（Paxlovid）？

　　▲應用指征：

　　? 奈瑪特韋/利托那韋推薦用于有可能發展為重癥/危重癥的的輕癥人群（無低氧），可以減少住院風險和死亡率，使用時機為癥狀出現5天以內，注意起病5天以上使用該藥超出適應證。

　　▲用法用量：

　　? 腎功能正常：奈瑪特韋300mg-利托那韋100mg每日2次共5天

　　? eGFR 30-59mL/min：奈瑪特韋150mg-利托那韋100mg每日2次共5天

　　? eGFR<30mL/min：不推薦使用

　　▲相互作用：

　　? 需要特別注意該藥物和其他藥物的互相作用，推薦使用網絡工具（如Liverpool COVID-19 Interactions）除外藥物合并使用禁忌；

　　? 以呼吸科常用藥物為例：

　　? 禁止合用：沙美特羅、利福平、他克莫司、西羅莫司、嗎丁啉、辛伐他汀、利伐沙班、艾司唑侖。

　　?可以合用：福莫特羅、沙丁胺醇、異丙托溴銨、噻托溴銨、格隆溴銨、孟魯司特、茶堿、普伐他汀、阿司匹林、低分子肝素、羅拉

　　4) 如何合理使用阿茲夫定？

　　我國第九版診療方案納入阿茲夫定治療普通型新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）成年患者。用法為空腹整片吞服，每次5mg，每日1次，療程至多不超過14天。不建議在妊娠期和哺乳期使用，中重度肝、腎功能損傷患者慎用。建議在病程相對早、核酸陽性的患者中使用。

　　5) 合并肺炎的非重癥患者是否使用激素治療？

　　▲不需要住院的非重癥患者不建議常規使用激素，由主診醫師根據患者的具體情況決定。

　　▲如果氧合下降或吸氧需求上升的部分門診患者可以使用地塞米松或者其他劑型的激素。

　　▲如使用激素，需要密切隨訪病情變化和不良反應。

　　▲誘發哮喘急性加重或AECOPD的患者可按相應指南使用激素。

　　3、住院新冠病毒感染患者的管理(參見表2和圖2)。

表2 住院新冠病毒感染患者的治療推薦

圖2. 住院新冠病毒感染患者治療流程圖

　　▲目前可及的藥物主要有激素、抗病毒治療(阿茲夫定、奈瑪特韋/洛匹那韋)、免疫調節治療（托珠單抗、巴瑞替尼、托法替布），暫不可及的藥物為瑞德西韋、單克隆抗體。

　　▲我國第九版防治指南還提出使用安巴韋單抗/羅米司韋單抗注射液、COVID-19人免疫球蛋白、恢復期血漿治療重癥患者，有條件時可以嘗試。

　　1) 氧療和機械通氣有何原則？

　　▲監測指氧，必要時行氧療；建議血氧飽和度維持在92%-96%。

　　▲目前沒有判斷患者是否需要氣管插管的公認方法，臨床醫生必須考慮各種因素，常見的插管指征包括氣道保護能力差、呼吸難以維持、難治性低氧血癥、高碳酸血癥、腦病等。緊急行氣管插管時可能引起呼吸驟停，還增加醫護人員感染風險，需要盡量避免。延遲插管會帶來不良預后。

　　▲部分低氧血癥患者接受高流量鼻導管吸氧（HFNC）有可能改善氧合并避免氣管插管。

　　▲已出現ARDS的患者不建議使用無創正壓通氣。

　　▲俯臥位及清醒俯臥位對伴呼吸衰竭新冠肺炎患者明確有效，具體指征、做法、目標可參考相應指南。

　　2) 應用激素有何注意事項？

　　▲建議綜合考慮患者病情進展速度、呼衰程度、影像特點、基礎疾病等因素決定激素的劑型、劑量和用法，必要時酌情增量或減量。

　　▲推薦需要吸氧或機械通氣的重癥、危重癥患者使用地塞米松6mg qd，也可選用等效劑量其他激素，如甲潑尼龍32mg、潑尼松40mg或氫考150mg，一般不超過10天，如使用時間偏長不要驟停。

　　▲使用巴瑞替尼或托珠單抗時，需要與糖皮質激素聯用。

　　3) 應用白介素-6拮抗劑有何注意事項？

　　▲托珠單抗可用于以下患者：需要高流量氧療或更強呼吸支持；加用激素后仍進展且CRP等炎癥指標升高。

　　▲一般在住院 96 小時內，或者接受 ICU 級別治療的24-48 小時內使用；與激素聯用，通常為單次使用，8mg/kg，必要時評價再次用藥，但不超過2次。

　　▲相對禁忌：對托珠單抗過敏、存在其他不受控制的嚴重感染、中性粒細胞計數<1000/微升、血小板計數 <50,000、谷丙轉氨酶>10 倍正常上限。在免疫功能低下的個體中應謹慎使用托珠單抗。

　　4) 應用JAK抑制劑有何注意事項？

　　▲JAK抑制劑應用指征與IL-6拮抗劑類似。

　　▲巴瑞替尼（4 mg 口服給藥，每天一次，最多 14 天）可用于重癥和危重癥患者，如果沒有巴瑞替尼，可用托法替布替代（10 毫克，每天兩次，最多 14 天）。

　　▲現有證據尚未證明另一種 JAK 抑制劑蘆可替尼帶來獲益 。

　　5) 何時考慮抗細菌治療？

　　首次就診的新冠感染患者很少合并細菌感染，新冠本身也可引起長時間發熱、膿涕或膿痰，如果患者沒有合并白細胞增多、局灶性細菌感染影像表現、PCT升高等，抗菌素不是必須。臨床醫師應警惕院內感染風險，及時行細菌、真菌等病原學檢查。

　　6）是否進行抗凝治療？

　　▲所有新冠住院患者均應檢測血小板計數、血色素、PT、aPTT、纖維蛋白原和D-二聚體。

　　▲除非存在禁忌，否則所有新冠住院患者應接受血栓預防。

　　▲首選低分子肝素或普通肝素。

　　▲無VTE證據的患者在出院后無需常規接受血栓預防。

　　第三部分 其他方面

　　1、妊娠合并新冠病毒感染時有何注意事項？

　　1) 充分的氧氣支持：

　　當孕婦的SpO2低于95%時，一般就需要吸氧，以適應妊娠期間氧氣需求的生理變化，并確保向胎兒提供足夠的氧。

　　2) 積極針對性治療：

　　▲懷孕的患者是新冠特異性治療的候選者，特別是未接種疫苗或合并其他疾病的孕婦。

　　▲Paxlovid、瑞德西韋，或在癥狀出現后盡快開始的對流行變異有效的單克隆抗體療法是妊娠患者的首選藥物，可以在充分知情下使用。Molnupiravir 在孕婦中可能會引起胎兒胎盤毒性，不作為首選。

　　2、患者和醫務人員如何進行防護？

　　如果陽性患者能夠耐受，應佩戴外科口罩以控制感染性飛沫播散。臨床醫師應穿戴適當的個人防護裝備(PPE)，進行氣管插管、拔管、支氣管鏡、吸痰、霧化、高流量吸氧、無創通氣以及手動輔助通氣時要格外注意。即使曾患新冠病毒感染，也建議臨床醫師在工作中至少穿戴好防護服、手套、N95口罩以及面屏，同時高度注意手衛生。

　　3、如何理解復陽和再次感染問題？

　　從新冠疫情之初，就有康復后核酸再次陽性的報道。病毒RNA排出的持續時間可能因年齡和疾病嚴重程度而不同。對于免疫功能正常，臨床情況好轉，核酸一度轉陰的患者，再次檢出病毒RNA不一定表明存在活動性感染。

　　一般將距初次感染90天以后再次被檢測到的新冠病毒核酸陽性稱為“再次感染”，即患者完全康復后再次被感染。已有研究表明，毒株變異雖然可能引起免疫逃逸，但初次感染仍可在4-6個月內提供相當大的保護力，相比于初次感染，再次感染人群出現住院、重癥或死亡的比例顯著下降。核酸陽性為再感染的特征包括：新發癥狀符合新冠，與前次感染間隔較長，病毒RNA水平高(如Ct值<33)。

　　 一般認為感染后3個月內可以不接種下一次疫苗。

　　4、核酸檢測的Ct值如何解讀？

　　循環閾值(cycle threshold, Ct)是指RT-PCR檢測時將病毒RNA擴增至可檢出水平所需的循環數。因此，Ct值可提示樣本中病毒RNA的相對水平，Ct值越低說明病毒水平越高。對于癥狀消退10日或更長時間后RT-PCR檢測仍為陽性的患者，暫無標準治療方法。但此類患者的傳染性通常較低，尤其是先前病情為輕中度，也無免疫功能受損。因此，推薦多數患者采用癥狀和時間為標準的解除隔離條件。