《中國藥典》2020年版四部通則增修訂概況與亮點

　　北京市藥品檢驗所樓舸帶來題為“《中國藥典》2020年版四部通增修訂情況的研究 ”的精彩報告，其中介紹了《中國藥典》2020年版四部通則增修訂概況與亮點。

　　2018年3月23日起，國家藥典委就開始公布《中國藥典》2020年版四部通則的修訂意見稿，共10批。從表中可見，《中國藥典》2020年版四部的增修訂內容相比歷屆藥典，變化巨大，可以從以下幾個方面概括。

　　（一）整體提升對藥品質量的控制水平

　　本次修訂了片劑、注射劑、膠囊劑等35個制劑通則；新增中藥飲片微生物限度檢查法、真菌毒素測定法等通則方法8個、修訂了25個；新增元素雜質限度和測定指導原則、遺傳毒性雜質控制指導原則等指導原則10個、修訂8個。

　　（二）制劑通則相關要求更加完善

　　1、以保證臨床安全性和有效性為導向，以提高制劑的穩定性和批間一致性為目的，縮小同品種不同企業間產品的質量差異，進一步完善和提高制劑通則的要求。將藥用輔料功能性評價要求與完善制劑通則相結合。

　　2、增加國內上市藥品成熟的新劑型的收載，及時將我國制藥的最新成果體現在藥典標準中，體現《中國藥典》的先進性。

　　3、建立和完善藥品制劑全過程質量控制要求，保證制劑生產的規范性，確保藥品生產過程可控、質量可靠。

　　4、加強制劑通則對藥品安全性、有效性的控制要求。在安全性控制方面，可參照國際先進檢測技術和檢測限度，相關控制項目和限度指標應與國際先進標準保持一致。

　　5、根據我國藥品生產狀況以及存在的潛在風險，研究制定和建立相應的質控項目，以保證藥品制劑的工藝合理和生產規范，最終提高臨床使用的安全性和有效性。同時，提高制劑的穩定性，淘汰不合理劑型。

　　（三）加強安全性控制要求和限度標準的制定

　　完善高風險制劑質控要求，加強安全性質控要求和限度標準的制定，如0111吸入制劑，擬將吸入噴霧劑和供霧化器用的液體制劑列為無菌制劑。猶如增訂了元素雜質限度和制定指導原則，將極大提高姚平仲元素雜質的檢出能力，對于患者來說是極大的利好；對于生產企業來說，將面臨一次廣泛的生產工藝、分析方法和儀器設備的產業升級。

　　如：新增元素雜質限度和測定指導原則：建立輔料或物料的元素雜質標準限度，建立原料藥的元素雜質標準限度，建立制劑的元素雜質標準限度。

　　（四）加強藥品有效性控制檢測方法的建立

　　例如：如溶出度測定是藥品全生命周期中不同階段質量控制使用的最有效方法之一，一致性評價品種中約有75%以上的品種采用溶出度法用于質量控制，新版藥典增訂了溶出度測定流池法（ICH Q4 Annex 7）及往復筒法。

　　影響溶出度實驗結果的因素主要有3個：

　　1、溶出度儀本身的物理參數因素，如溫度、轉速、槳葉、網籃的高度及其底端抖晃度，轉桿與溶出杯的中心度、垂直度等。

　　2、相關環境因素，如儀器的工作環境、噪聲、震動等。

　　3、操作人員的熟練程度和準確度。

　　為提升溶出性能，國家食藥監局2016年出臺了藥物溶出度儀機械驗證指導原則，共有9項驗證參數，包括溶出度儀水平度、籃（漿）軸垂直度、溶出杯垂直度、溶出杯與籃（漿）軸同軸度、籃（漿）軸擺動、籃（漿）深度、籃（漿）軸轉速、溶出杯內溫度。這也導致了藥物溶出度儀機械驗證是藥廠必須要做的工作，也隨之產生了相關的專用儀器和驗證方法。例如溶出度儀機械驗證工具包等測量器具，標準促進了儀器的校正、驗證和方法工具的提高。

　　而隨著仿制藥一致性評價藥品劑型增加，方法擴展，迫切需要引入其他類型的溶出度儀。因此，《中國藥典》2020年版增加了流通池法溶出度儀、往復筒法/往復架法溶出度儀方法，這兩種是美國藥典中已經收載的方法。這對國內外的儀器廠家和相關的第三方檢測機構來說也使一個巨大的商機。

　　（五）全面完善檢驗方法驗證、數據分析統計

　　新版藥典修訂了分析方法驗證指導原則，增訂了分析方法確認指導原則、分析方法轉移指導原則、藥品檢測結果不確定度評定指導原則，以期為藥品檢驗工作者和質量控制人員提供指導性強、可具體操作的技術性參考。

　　例如：分析方法確認指導原則

　　分析方法確認是指首次使用法定分析方法時，由現有的分析人員對分析方法中關鍵的驗證指標進行有選擇性的考察，以證明方法對所分析樣品的適用性，同時證明分析人員有能力使用該法定分析方法。《分析方法驗證指導原則》中提供了建立分析方法需要驗證的指標，分析方法的確認并不是重復驗證過程。（確認過程+轉移要素）

　　（六）理化分析通則的修訂和創新

　　理化分析檢測是藥品質量分析和控制的重要技術基礎，2020版對理化分析通則進行15項修訂。

　　比如：拉曼光譜法、pH值測定法、粉末X射線衍射法、高效液相色譜法、熱分析法等。

　　拉曼光譜法中增加了具體應用內容，并對拉曼光譜法的分類細化，增加了具體實驗要求。

　　而其中對高效液相色譜法的修訂內容有很多，包括規定了檢測器。高效液相色譜法是藥檢中的主要武器，其中修訂的內容很多。增加了電噴霧法、增加了多維液相描述等。對測定法，補充了定性分析，而原有的測定方法則改為定量方法。對色譜柱、填料粒徑和設定參數都進行了詳細的規定范圍。

　　熱分析法中，熱重中增加與質譜聯用的內容，在差熱法中差式掃描中，對參比物描述進行修改。

　　（七）建立藥品全過程質量控制體系

　　進一步強化藥品質量全過程控制理念，加強涉及藥品研發、生產、過程控制、質量評價、運輸、包裝、貯藏、有效性、穩定性及生產檢驗環境的相關技術指南的制定，豐富了藥品標準的內涵，對全面提升藥品質量意義重大。如在指導研發階段，修訂了緩釋、控釋和遲釋制劑指導原則，增訂了注射劑過程控制指導原則；在檢驗環境控制階段，修訂了無菌檢查用隔離系統驗證和應用指導原則等等。

　　（八）藥品質控技術與方法與國際接軌

　　我國藥品監管部門正式成為人用藥物注冊技術要求國際協調會（ICH）成員以后，中國藥品標準逐步與國際標準接軌已經成為必然趨勢。

　　新版藥典充分借鑒國外藥典經驗，加強現金成熟檢測技術的應用，如增修訂X射線熒光光譜法（XRF）、相對密度測定法——震蕩性密度計法、堆密度與振實密度測定法等。