中美科學家聯手解析出整個阿片類受體家族的三維結構

　　在繼續努力改進阿片類止痛藥的過程中，來自中國科學院和美國北卡羅來納大學的研究人員在一項新的研究中利用低溫電鏡技術解決了整個阿片類受體（opioid receptor）家族與其天然的肽結合的詳細結構。他們隨后進行了結構指導下的生化研究，以更好地了解肽-阿片類受體的選擇性和信號傳導藥物的作用機制。他們提供了一個全面的結構框架，應當有助于藥物開發者合理地設計出更安全的藥物來緩解劇痛。相關研究結果于2023年1月12日在線發表在Cell期刊上，論文標題為“Structures of the entire human opioid receptor family”。論文通訊作者為中國科學院受體研究重點實驗室的Eric Xu博士、Youwen Zhuang博士和北卡羅來納大學教堂山分校的Bryan L. Roth博士。

　　阿片類藥物（opioid drug）通過模擬我們神經癥狀中自然產生的止痛功能來緩解疼痛。它們是我們擁有的最好、最強的止痛劑。不幸的是，它們也有副作用，其中的一些副作用較為嚴重，如麻木、成癮和呼吸抑制，在過量服用時可導致死亡。

　　科學家們多年來一直試圖以多種方式克服副作用問題，所有這些方式都涉及四種阿片類受體---μOR、δOR、κOR和NOPR---中的一種或多種，但都無濟于事。科學家們繼續探索的一種方式是構建肽或由肽啟發的小分子藥物。

　　肽是短的氨基酸鏈；可以把它們看作是短的蛋白。某些天然存在的或內源性的肽與細胞表面上的阿片類受體結合，產生鎮痛效果，也被稱為止痛。可把鎮痛劑想象成麻醉劑，只是鎮痛劑不會“關閉”神經以麻痹身體或改變意識。因此，一種想法是構建一種具有強烈鎮痛效果的肽類藥物，而不麻痹神經或改變意識，也不引起消化、呼吸或成癮問題。

　　Roth說，“該領域存在的一個問題是我們一直缺乏對阿片類肽及其受體之間相互作用的分子理解。我們需要這種理解，以便嘗試合理地設計有效和安全的肽或由肽啟發的藥物。”

　　利用低溫電鏡，以及在細胞中進行的一系列生物力學實驗，Xu實驗室和Roth實驗室系統地解決了與所有四種阿片類受體結合的內源性肽的詳細結構。這些結構揭示了特定的天然的阿片類肽如何選擇性地識別和激活阿片類受體的細節和見解。他們還在一些實驗中使用了外源性肽，或類似藥物的化合物，以了解它們如何激活阿片類受體。

　　激動劑結合的阿片類受體與它們的G蛋白效應物（稱為它們的活性狀態）的低溫電鏡結構代表了這些阿片類受體在細胞中進行信號傳導時的樣子，給出了肽-阿片類受體相互作用的詳細結構圖。這些由Roth實驗室利用Xu實驗室解析出的結構來指導設計阿片類受體突變體，然后在細胞的生化試驗中測試這些阿片類受體突變體，以確定它們如何改變受體信號傳導。了解這些相互作用可以用來設計對阿片類受體亞型具有選擇性的藥物，以及產生某些可能比傳統阿片類藥物更有益的信號傳導結果。

　　論文共同第一作者、Roth實驗室博士生Jeff DiBerto說，“這項合作揭示了所有四種阿片類受體的保守性激活和識別機制，以及可用于構建阿片類受體亞型選擇性藥物的肽識別差異。我們提供了更多需要的信息，以繼續推動該領域的發展，并解答我們之前一直無法解答的基礎科學問題。”

　　之前的研究已顯示了阿片類受體在非活性或類似活性狀態下的結構，活性狀態下的結構只存在于μ型阿片類受體（μOR）亞型，這是芬太尼和嗎啡等藥物的主要作用靶標。在這項新的研究中，這些作者展示了激動劑結合的阿片類受體與它們的G蛋白效應物結合在一起形成的復合物，這通過低溫電鏡技術得以實現，而在當前使用的藥物之前在開發時時，這種技術還不存在。

　　奧施康定（oxycontin）、羥考酮（oxycodone）和嗎啡等藥物在細胞內和整個神經癥狀中引起多種效應，包括緩解疼痛。但它們在消化系統和呼吸系統中也有影響，并與細胞相互作用，導致成癮。與此同時，芬太尼是另一種強大的止痛劑，但它與阿片類受體結合的方式會導致嚴重的副作用，包括呼吸系統的關閉。

　　Xu和Roth領導的這項研究背后的主旨是在不觸發導致嚴重副作用和過量服用的細胞機制的情況下，深入了解止痛效果的機制原因。

　　Roth說，“我們正試圖建立更好的阿片類藥物。如果沒有這些基本的分子見解，我們永遠無法達到這個目標，而在這項新的研究中，我們可以看到為什么疼痛得到緩解，為什么會出現副作用。”（生物谷 Bioon.com）

　　參考資料：

　　1. Yue Wang et al. Structures of the entire human opioid receptor family. Cell, 2023, doi:10.1016/j.cell.2022.12.026.

　　2. Scientists take another step toward creating better pain medications

　　https://phys.org/news/2023-01-scientists-pain-medications.html