《細胞》：科學家揭示光調控血糖代謝的神經機制

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環境如何影響和塑造人類健康，一直是科學家關注的重要議題。

北京時間1月20日，中國科學技術大學（以下簡稱中國科大）生命科學與醫學部教授薛天研究團隊在《細胞》雜志上在線發表研究成果。該工作發現光直接通過激活視網膜上特殊的感光細胞，經視神經至下丘腦和延髓的系列神經核團傳遞信號，最終通過交感神經作用于外周的棕色脂肪組織，直接壓抑了機體的血糖代謝能力。

值得一提的是，這項工作不但在小鼠動物模型上系統回答了光調節血糖代謝的生物學機理，在人體試驗上也發現了同樣的現象，顯示光調節血糖代謝可能廣泛存在于哺乳動物界。

中國科大生命科學與醫學部博士后孟建軍和博士生沈嘉偉為論文共同第一作者，薛天教授為該論文的通訊作者。

薛天（中）研究團隊部分成員合影  沈嘉偉（左 ） 孟建軍（右） 課題組供圖

“糖代謝領域的一個重要發現”

光是一切生命產生的源動力，也是生命體最重要的感知覺輸入之一。同時，生命體根據外界環境條件控制體內營養物質的代謝平衡，是他們生存的必需，而代謝紊亂會產生嚴重的疾病。哺乳動物已經進化出了精確和復雜的調控網絡，用于持續動態調節血糖代謝。

大量的公共衛生調查顯示，夜間過多光暴露會顯著增加人類患糖代謝相關疾病的風險，如肥胖和糖尿病。

那么，光作為最重要的外部環境因素，它是否直接調控血糖代謝？其中涉及哪類視網膜感光的細胞、何種神經環路以及外周靶器官，這些方面的問題一直沒有得到解答。

此次研究中，薛天團隊成功發現了相應的感光細胞、神經環路和外周靶器官，可為將來干預光調節血糖代謝這一生理過程提供潛在靶點。

“基于此次研究得出的成果，提示現代人應該多關注光線環境的健康，針對夜間光污染造成的罹患代謝疾病風險提高，應該考慮生活環境中夜間人造光線的波長、強度和暴露時長。”孟建軍向《中國科學報》介紹。

《細胞》雜志審稿人稱，“該工作是糖代謝領域的一個重要發現，同時也是一項非常有趣、新穎、前沿和優秀的工作。”

找到光影響“眼-腦-棕色脂肪”通路

研究人員首先設計實驗論證，對小鼠和人進行了葡萄糖耐受性檢測，發現數個小時的光暴露顯著降低了人和鼠的血糖耐受性。

“我們知道，哺乳動物光感受主要依賴于視網膜上的三類感光細胞。除了經典的視錐和視桿細胞介導圖像視覺感知之外，光也能直接激活視網膜上的第三類感光細胞——視網膜自感光神經節細胞（ipRGC）。”沈嘉偉介紹，ipRGC對波長靠近480納米的短波長藍光“敏感”，并且支配諸多下游腦區進而調控瞳孔對光反射、晝夜節律、睡眠和情緒認知等功能。

通過基因工程手段，研究人員逐一“敲除”了以上三類感光細胞的感光能力，發現光誘發血糖不耐受由ipRGC細胞的感光獨立介導。

緊接著，研究人員探究小鼠視網膜至腦內的哪些核團參與了光調節血糖代謝？下丘腦是調控機體代謝的重要區域，其中ipRGC對下丘腦視交叉上核SCN和視上核SON核團發出密集的神經纖維。已知數周的異常光照模式能夠通過影響節律中樞SCN，造成生物鐘節律失調，進而間接影響到血糖代謝功能。研究人員分別損毀或利用化學遺傳手段操控接受ipRGC投射的SCN和SON核團，發現了光急性降低血糖耐受性這一過程獨立于生物鐘節律系統，而由ipRGC投射至SON的神經環路直接介導。

結合大量神經環路示蹤和操控手段，研究人員進一步發現ipRGC——SONOXT（視上核內催產素(Oxytocin)能神經元）—— SONAVP（SON內抗利尿激素(Vasopressin)能神經元）——PVN（下丘腦室旁核）—— NTSVgat（孤束核的GABA能抑制性神經元）——RPa（中縫蒼白核）這樣一條腦內六級長程神經環路介導光降低血糖耐受性。

小鼠上光激活ipRGC-SONOXT-SONAVP-PVN-NTSVgat，壓抑RPa和支配脂肪的交感神經，進而壓抑棕色脂肪產熱降低血糖耐受性示意圖 課題組供圖

光影響血糖代謝必然通過外周血糖代謝的器官來執行。“換句話說，我們還得找到光阻止血液中的葡萄糖代謝是由什么器官介導的？”孟建軍說，他們最終將目光鎖定在血糖“消耗大戶”——棕色脂肪組織上。

“棕色脂肪組織主要分布在肩胛間區、腋窩及頸后部，它的重要作用之一是燃燒葡萄糖或脂肪，直接產熱以維持體溫穩態。我們同時也觀察到光能顯著壓抑棕色脂肪組織的溫度。”孟建軍解釋。

進一步地，研究人員確定了光降低血糖耐受性正是通過壓抑棕色脂肪組織產熱，進而減少該組織對葡萄糖的利用所導致。

小鼠晝伏夜出，作息時間與人相反。那么，人體的血糖代謝能力是否也受光的調節呢？研究人員分別使用ipRGC敏感的藍光與ipRGC不敏感的紅光，測試人在不同波長光照射下的血糖耐受性。結果顯示，只有在藍光的照射下，人的血糖耐受性顯著下降。進一步研究人員將被試者處于熱中性溫度環境中（熱中性溫度下棕色脂肪組織活性被壓抑）進行了測試，結果顯示光不再壓抑血糖耐受。上述實驗提示，光可以降低人的血糖耐受性，而且其機制很可能與小鼠相同，即光也被人的ipRGC感知光線并且通過影響人的棕色脂肪組織的活性所介導。

人上光可能通過同樣的神經環路機制壓抑棕色脂肪產熱降低血糖耐受性。相較于白天，夜晚人的血糖耐受性更低示意圖 課題組供圖

新研究提供三點啟示

研究人員認為，此次工作提供三點啟示。光壓抑血糖代謝這一神經生理功能可能用于動物快速響應不同太陽輻照條件，以維持體溫穩態。

我們知道，在戶外環境中太陽光可以為動物提供大量的熱輻射，這可以滿足部分的體溫維持需求，而在動物進入洞穴或樹蔭等諸多太陽光輻照顯著降低的環境中時，機體就需要迅速響應這種輻照減少帶來的熱量輸入損失。光通過這條“眼-腦-棕色脂肪”通路快速減低脂肪對葡萄糖的利用以降低產熱，在光輻照減少的時候，棕色脂肪不再被光壓抑，快速代謝血糖來維持體溫穩態。

冷暖光也許并非單純心理作用，可能存在生理基礎。日常生活中短波光環境（藍）讓人感覺到涼爽，而長波光環境（紅）讓人覺得溫暖，因此它們才被賦予了冷暖光的定義。冷暖色一直被定義為心理上的冷熱感受。

這項研究發現對短波長光敏感的ipRGC在藍光下壓抑脂肪組織產熱，而在紅光下脂肪組織處于活躍狀態。因此人們在進入藍光環境下產生的那種“冷”的感覺，有可能是由于脂肪產熱被壓抑而產生的真實感受。可以說，這條光調控脂肪組織活性的環路可能是心理上冷暖光的生理結構基礎。

工業化時代的代謝疾病——人造光源增加機體代謝負擔。該項工作在人體的研究結果顯示，晝夜節律會造成夜間人體的糖代謝能力相較白天更低，而光壓抑血糖代謝是直接疊加在節律造成的夜間血糖代謝能力下降之上的。因此在夜間同時有光暴露的條件下，人體血糖代謝能力最差。

工業化社會中，人類長時間的在夜間暴露于人造光源之下，加上現代人夜間飲食習慣給機體帶來雙重代謝負擔進而可能誘發代謝疾病。事實上，大量公衛衛生學證據已經證實了這一點，最近瑞金醫院寧光院士團隊涉及近10萬人的研究顯示，夜間長期暴露于人造光下會增加血糖紊亂及糖尿病的患病風險。