《自然·醫學》：“網紅”Akk菌，還能指導CART治療！

腸道菌群是參與建設我們健康體魄的重要身體成員。腸道菌群是否安好，不僅會影響食物消化，還與心理問題、肥胖、糖尿病甚至癌癥等疾病的發生相關。尤其是阿克曼氏菌，簡稱Akk菌，堪稱是新生代益生菌中的明星菌，已被證明可有效維持健康的腸道屏障從而調節免疫力，改善小鼠的代謝紊亂癥狀，并且影響癌癥免疫檢查點抑制劑治療效果[1]。

這次，由美國MD安德森癌癥中心、德國癌癥研究中心 (DKFZ） 等多個研究機構的研究人員聯手合作發現，腸道菌群與CD19 CAR-T細胞免疫療法的治療效果之間存在密切關聯。利用所開發的機器學習模型，在未被抗生素破壞腸菌結構的患者群體中，找到了幾種可以用來預測療效的腸菌，如Akk菌等[2]。

文章于近日發表在Nature Medicine期刊上。

論文首頁截圖

CAR-T療法是一種免疫治療方法，原理是將患者自身的免疫細胞進行基因改造以增強抗癌能力，成為對戰癌細胞的“超級戰士”，然后再重新注入回患者體內。與傳統的化療、放療不同，CAR-T療法具有更高的治療效果，目前已經被證明對于部分血液惡性腫瘤具有較好的治療效果。但令人焦急的是，很多患者仍然無法從中獲益。

越來越多的臨床證據表明，腸道菌群參與調節由T細胞介導的腫瘤免疫療法的效果，比如部分癌癥的免疫檢查點抑制劑療法。腸道菌群在CAR-T療法中有何用武之地，還有待詳細摸索。

一些研究研究表明，廣譜抗生素對腸道微生物群結構的破壞，可能是免疫療法療效降低的潛在原因[3]。于是，Eran Elinv等人招募66名來自德國和106名來自美國的B細胞淋巴瘤患者（共計172人），其中分別有27.2%、41.5%人在接受CD19 CAR-T治療前接受過抗生素治療，平均年齡62歲，以探究腸菌對CAR-T治療的影響。

基于這些患者來看，在CAR-T治療前接受抗生素治療確實與治療效果相關，不過不同類型的廣譜抗生素藥物與療效之間的相關性并不相同。根據分析結果，研究者們鑒定出幾種高風險抗生素，包括美羅培南、頭孢吡肟、頭孢他啶以及哌拉西林-他唑巴坦抗生素，其它為低危抗生素。

他們發現，在CD19 CAR-T治療前3周內接受高風險抗生素治療，與患者疾病進展率顯著提高相關，患者的無進展生存期、總生存期縮短。而提前接受低危抗生素治療的患者，生存情況與未接受任何抗生素治療的患者相近。

提前使用高風險抗生素與CD19 CAR-T療效下降相關

（low-risk：低危；high-risk：高風險）

值得注意的是，與高風險抗生素暴露相關的CAR-T療效不佳，或許也不能完全歸責于其對腸道菌群的破壞。與其他患者相比，使用高風險抗生素治療的患者在接受CAR-T治療之前就具有更高的腫瘤負荷、全身炎癥，以及更少的外周T細胞總量、免疫表型，這些都是可能導致后續的CAR-T治療效果不良的因素。

隨后，研究者們獲取這些患者在接受CD19 CAR-T治療前后的351份糞便樣本，來進一步觀察腸道菌群與主要臨床結果之間的關聯。

結果顯示，高風險抗生素“暴風席卷”了患者的腸道菌群。接受CAR-T治療之前，非抗生素或低危抗生素暴露的患者腸道菌群以羅氏菌屬（Roseburia）、雙歧桿菌屬（Bifidobacterium）、乳酸桿菌屬（Lactobacillus）、真桿菌屬（Eubacterium）豐度最高。而高風險抗生素暴露的患者腸道內則以普雷沃氏菌屬（Prevotella）、韋榮氏球菌屬（Veillonella）、腸球菌屬（Enterococcus）為主，腸菌多樣性降低，且患者體內主要代謝途徑發生改變。

另外發現，腸菌結構特征、代謝途徑與患者生存、疾病進展等臨床結果之間具有顯著關聯，在控制地理位置、高風險抗生素暴露、患者治療前腫瘤負擔等混雜因素后，這種關聯加強。對于非高風險抗生素暴露的患者而言，輸注前腸道內長雙歧桿菌以及肽聚糖生物合成途徑水平，與CAR-T治療后6個月生存率和緩解率顯著相關。

f：高、低危抗生素暴露的患者腸菌結構；g、h：在非抗生素或低危抗生素暴露人群中，腸菌豐度、代謝途徑與療效之間的相關性加強

不僅如此，研究者們開發了機器學習模型，并利用德國、美國這兩組隊列的數據進行訓練、優化和驗證。

利用機器學習模型，他們鑒定了CAR-T治療效果的關鍵腸道微生物，包括擬桿菌屬（Bacteroides）、瘤胃球菌屬（Ruminococcus）、真桿菌屬以及阿克曼氏菌屬（Akkermansia），這些腸菌可以用于預測非高風險抗生素暴露的患者進行CAR-T治療的長期療效。

例如，Bacteroides eggerthii，Ruminococcus lactaris, Eubacterium spp. CAG 180，Akkermansia muciniphila（簡稱Akk） ，Erysipelatoclostridium ramosum豐度高與積極治療反應相關，而Bacteroides stercoris則相反。

基于機器學習模型揭示這些腸菌豐度與CAR-T療效之間的關系

其中，Akk菌豐度較高還與患者基線較高的外周T細胞水平相關，這提示提高Akk菌的豐度可能有助于加強最終的CAR-T細胞產品的質量和性能。

總體來說，這項研究提供證據表明，一個沒有被抗生素破壞的健康腸道微生物群可能是CAR-T治療成功的關鍵因素之一。此外，研究人員鑒定出幾種腸道菌群，與非抗生素或低危抗生素暴露的患者的CD19 CAR-T治療效果顯著相關。

這項研究的結果，或有助于為癌癥免疫治療的未來發展提供新的策略和治療方法，同時也有助于我們更好地實現CAR-T療法的個性化治療。研究者們表示，還需要更加深入的研究來調查腸道菌群與CAR-T治療之間的因果關系以及具體機制。

參考文獻：

[1] Cani, P.D., Depommier, C., Derrien, M. et al. Akkermansia muciniphila: paradigm for next-generation beneficial microorganisms. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 19, 625–637 (2022). https://doi.org/10.1038/s41575-022-00631-9

[2] https://www.nature.com/articles/s41591-023-02234-6#citeas

[3] Smith, M. et al. Gut microbiome correlates of response and toxicity following anti-CD19 CAR T cell therapy. Nat. Med. 28, 713–723 (2022).

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